纤维状介孔二氧化硅的pH值响应(3)
第三种是定位靶向机理，这种机理是通过改变外界刺激条件，如电场，磁场，温度，pH值等时，将药物分子从载药粒子中释放出来。不过这种纳米载体也存在一些缺点，例如制备比较困难，以及难以实现药物的精确释放。这些都是研究者们应该要努力克服的地方。
1.2 介孔二氧化硅纳米材料
多孔材料是一种重要的无机材料，根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的定义[5]，多孔材料根据其孔径大小可分为 3 类：微孔（孔径< 2 nm），介孔（孔径2-50 nm）和大孔（孔径>50 nm）。其中，有序介孔纳米材料因其具有优越的性能而被广泛地应用于催化，分离，传感器和生物医药等领域。图 1.1比较直观的说明了有序介孔纳米材料结构的特点。
图 1.1 有序介孔纳米材料结构的特点[6]
而介孔二氧化硅纳米材料作为介孔材料中的重要一员，除了具有均一且可调的孔径（2-15nm，与小分子抗癌药物尺寸相当，可实现药物的担载和释放），较大的孔容（0.9 cm3/g）和比表面积（1000 m2/g），易于修饰的表面，稳定且易于掺杂的无定型骨架结构等诸多优点之外，当其应用于抗肿瘤药物的传输体系时，同时还表现出良好的生物相容性和无毒性，高的载药率以及包封率。
另外介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法比较简单、经济，介孔孔道结构及粒子尺寸也比较容易控制，常用的制备方法是利用传统的 Stöber 法制备。合成机理如图1.2所示[7]。其中，带正电荷的十吹冰烷基三甲基溴化铵（CTAB）被用作模板剂，硅源为正硅酸乙酯（TEOS）。首先，表面活性剂CTAB 分子在水溶液中搅拌形成胶束模板。该胶束的疏水长链烷基向内聚集，而亲水的铵盐离子极性头朝外与水分子接触，形成球形胶束基元，这些球形胶束基元再逐渐包裹成棒状胶束。添加 TEOS 之后，胶束模板被用作结构导向剂，外部的铵盐离子利用静电引力将硅酸盐离子(碱作催化剂时硅酸物种带负电)吸引并组装到胶束模板表面。硅酸盐进一步发生水解，生成如图所示的无定型介孔二氧化硅材料。制备得到的介孔二氧化硅中仍含有模板剂 CTAB 分子，该分子的移除过程同样非常简单，通常有以下两种方法：(1) 萃取法：将含有模板剂CTAB的介孔二氧化硅材料在硝酸铵的乙醇溶液（或酸的乙醇溶液，丙酮溶液）中加热回流；(2) 焙烧法：将该材料在 550 ºC下焙烧 6 h。去除模板剂分子后，则得到 MCM-41 型介孔二氧化硅。
MCM-41 型介孔二氧化硅形成机理图
综上所述，使得介孔二氧化硅纳米材料在治疗肿瘤的药物传输领域中拥有不可比拟的优越性和广阔的应用前景，并且成为众多科研者的研究热点之一。
1.3 环境响应性介孔二氧化硅靶向药物传输系统
根据前文介绍，虽然介孔二氧化硅纳米粒子用于药物担载和释放是比较理想的材料，但该载药粒子在机体内实现抗癌药物控制释放的智能响应性较差，易对人体的正常组织细胞造成损伤，难以实现真正的靶向给药治疗机制。故需要对其进行修饰，从而制备得到具有环境响应的多功能靶向药物输送系统，接下来将分述pH响应型，温敏型，氧化还原型以及光响应型靶向药物传输系统的研究进展。
1.3.1 pH响应型药物输送系统
通过大量精细测定，肿瘤组织细胞外环境的pH值在6-6.5之间，而正常组织的细胞外环境的pH值为7.35-7.45左右。通常说来[8]，肿瘤组织周围环境的pH值普遍较低的主要原因是肿瘤部位的氧气供应量明显不足，会发生无氧糖酵解产生大量的乳酸。偏酸性的微环境会干扰正常组织细胞外基质，但是却对肿瘤细胞的生长和转移非常有利。而肿瘤细胞内的细胞器的pH值更低，内涵体的pH值为6.5-5.0之间，溶酶体的pH值则达到4.5-6.0左右。故可以根据肿瘤组织与正常组织间pH值的显著差异，合成一种具有pH响应的介孔二氧化硅药物传输系统，使其在正常血液环境中不释放而肿瘤组织的偏酸性环境下快速释放药物，实现药物的靶向传输。一般的做法是在介孔二氧化硅微球的表面包覆一层pH响应性聚合物链段。该聚合物通常带有弱酸性或弱碱性基团（如羧基、磺酸基、氨基等），随着环境pH值的改变，这些基团可以发生可逆电离或去电离过程，导致聚合物链段间各种相互作用力的平衡发生破坏，从而引起溶胀-收缩或溶解度的改变。例如，当聚合物链段上含有弱酸性基团，它将随pH升高而膨胀，若含弱碱性基团则相反。根据pH响应性基团的不同，可以分为阳离子和阴离子两类。