金刚烷甘氨酸甲酯及其衍生物的高效液相色谱法拆分的研究(3)
沙格列汀( Saxagliptin, 商品名OnglyzaTM) 化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile。分子式C18H25N3O2，分子量为315.19。该药物是具有手性的结构式见图1.1。
图1.1 沙格列汀的化学结构
据沙格列汀的文献报道，可以发现：沙格列汀的合成都是从该化合物的酰胺键处断裂，分为(S)-N-Boc-羟基金刚烷氨基酸片段和[1S-(1α, 3α, 5α)-3-氨基羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸片段。
本课题研究的Boc-羟基金刚烷氨基酸为沙格列汀的重要中间体，而金刚烷甘氨酸甲酯为沙格列汀的重要中间体的衍生物。而沙格列汀对映体中只有 S-构型具有药理活性。合成得到的沙格列汀药物可能存在 R-构型，R-构型的存在会影响疗效甚至对人体带来不必要的毒副作用。因此，Boc-羟基金刚烷氨基酸和金刚烷甘氨酸甲酯的 R, S 构型也会对最终的产品产生重要的作用，所以在沙格列汀的合成过程中必须严格控制好其关键中间体的 R, S 构型，必须建立一套沙格列汀关键中间体手性分离的方法。
1.1.2 课题研究意义
手性药物的两个对映体在药物动力学（吸收、分布、代谢、肝清除和肾排泄）以及药效学（有无药理作用、作用强度不同、有毒副作用或其他作用、具有相反或互补药理作用）上的作用是不同的。采用单一对映体用药不仅可以减少试剂的用量又能得到更好的安全性和疗效。目前用于治疗肿瘤、心血管疾病、消化系统疾病及神经系统疾病等方面单一对映体手性药物已被广泛使用。现已证明，不少药物的异构体生物活性强度有差异，或者一个异构体有活性，而其对映异构体则没有这种活性；有的药物甚至一个是激活剂，而另一个是拮抗剂。从立体化学的角度严格来说，实行给予的剂量，只是给药量的一半，而另一半的异构体至少不符合治疗要求，有的甚至带来有害的作用[8-10]。
然而，以金属催化的不对称合成法以及利用天然手性源或经过有机合成产生非天然手性源等直接合成法得到的单一对映体手性药物的方法由于收率低、光学纯度差、成本又高。通过拆分法将手性药物分离是一条很好的途径。随着目前市场上手性药物的不断开发，在其初始阶段往往需要将消旋体中两个构型的手性药物分别对它们进行毒理学、药效学、动力学研究以获得更好的疗效即安全性，因此，手性拆分就显得尤其重要。
从沙格列汀的化学结构上看，金刚烷片段为沙格列汀的一个关键中间体，它的R, S构型也会对最终的产品产生重要的作用，(R)-N-Boc金刚烷氨基酸可能具有与(S)-N-Boc金刚烷氨基酸相反的药物作用，但是实验室合成的Boc金刚烷氨基酸是消旋的，因此为了得到单一光学纯度S构型的沙格列汀药物在其合成过程中必须严格控制好其关键中间体的R, S构型。所以对于Boc金刚烷氨基酸消旋体拆分非常重要，因此找到一种拆分Boc金刚烷氨基酸的方法也迫在眉睫[11]。然而，金刚烷片段的化学拆分具有较大的难度，工厂将沙格列汀中间体之一做成不同的酯以便于化学拆分，因此非常有必要建立一套高效液相色谱手性拆分方法对沙格列汀的中间体进行质量控制。
总之，沙格列汀手性中间体的拆分，对于抗II型糖尿病的药物沙格列汀的合成具有重要的理论以及实践意义。为上市的沙格列汀中间体R-S构型的拆分提供了价值珍贵的数据，同时对于生产单一光学纯度的中间体具有一定的指导意义。通过液相色谱法拆分手性对映体及其条件优化的方法研究，能够进一步学习有关手性药物拆分的理论，以及不同手性固定相的拆分机理。为以后研究手性拆分打下坚实的实验及理论基础。