姜黄素磷酯类含磷衍生物的设计及合成(2)
3.4姜黄素含磷衍生物的合成 10
4 结果与讨论
4.1 实验结果讨论 12
5致谢 15
6参考文献 16
1 前言
1.1 抗肿瘤药物的研究
据不规则统计，每年死于恶性肿瘤的人口约占全世界人口的千分之二，并且还在逐年增加，由此可见，恶性肿瘤严重危害了人类的健康。因此，各国政府机构、研究院以及制药单位在对于肿瘤及抗肿瘤药物的研究上给予高度重视并积极展开对药物的研究。目前，人们在抗肿瘤药物的研究上已经取得了极大的进展。
近年来，由于天然产物化学的快速发展，人们更倾向于关注天然抗肿瘤药物的研究，尤其是对于植物中的抗肿瘤活性成分的研究，更是在此前后发现了含有抗肿瘤活性成分的近百种植物。因此，科学家们更加愿意从天然的产物中研究可以抗肿瘤活性成分的药物。
姜黄素最早是作为中药记载于《唐本草》，是从姜黄根茎提取出来的脂溶性分类色素，天然的食品添加剂，可以破血行气、通经止痛。并且多年研究显示姜黄素含有抗炎[1]、抗氧化[2-4]、抗动脉硬化、降血脂的药理活性，特别是抗肿瘤。姜黄素的抗肿瘤作用[5]基本依靠于氧化作用、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长转移、阻断肿瘤细胞的信号传导通路、调节钙离子浓度刺激PKC活性及抑制肿瘤血管生成。但姜黄素血药浓度低，生物利用率低，在口服后基本排除体外。因此，科学家们为了能提高姜黄素的生物活性和利用率，对姜黄素化学结构进行改造并对此展开研究。
1.2 姜黄素药理作用概况
姜黄素具有许多的药理作用，首先是抗炎作用。姜黄素通过抑制NF- κB 的活性，减缓哮喘发作[6]。姜黄素通过减少结肠黏膜Th1 细胞因子的表达，增加Th2 细胞因子的表达，降低脾细胞及循环中IFN- γ/IL- 4 的比值，治疗由三硝基苯磺酸诱导的结肠炎[7]。姜黄素抗炎处理能够减轻微生物引起的全身性脓毒反应症状。姜黄素对多种的炎症疾病都有治疗效用。
姜黄素具有的抗氧化性。姜黄素结构中的酚羟基有强力去除自由基的能力，且姜黄素可增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，提高机体清除氧自由基的能力。姜黄素对心血管有药理作用，能够通过抑制心肌肿瘤坏死因子和金属蛋白酶，来抑制心肌胶原重塑，从而改善由于压力负荷过大而造成的左心功能下降[8]。姜黄素还可以抗肝损伤及拥有保护肾功能方面的作用。
此外，最重要的也就是姜黄素的抗肿瘤作用。印度学者Kuttan于1985年提出的姜黄素的抗肿瘤作用至今仍是国内学者的研究热点[8]。研究表明，姜黄素能够抑制制P- 糖蛋白的功能和表达，激活半胱天冬酶- 3，对人类胃癌细胞系可以起到逆转作用[9]；通过蛋白酶减少人肝癌细胞；通过上调p53 丝氨酸磷酸化和Bax 的水平，同时下调Bcl- 2、半胱天冬酶前体- 3和半胱氨酸前体- 9的水平，使结肠癌细胞HT- 29 的死亡[10]。此外，姜黄素对膀胱癌、、肺癌、、前列腺癌、宫颈癌、血液系统癌症也可以起到一定的治疗作用。
1.3 姜黄素的剂型改造及前药修饰
由于姜黄素结构不稳定、水溶性半衰期短及生物利用率低等缺陷，严重限制了它的推广和应用，因此，近年来大量的科学研究人员通过对姜黄素的剂型改造和前药修饰来增加姜黄素水溶性及减缓代谢速度来提高生物利用率。
姜黄素的剂型类型众多，常用的包括固体分散体、脂质体、微乳、微球，微囊、滴丸等[11]。在1961年，Sekiugchi等人[12]最早提出了固体分散体的概念，指药物以胶体、分子、粒子状态高度分布在惰性载体中形成以固体形式存在的分散系统。该技术能有效提高难溶药物的水溶性，从而提高药物的吸收和生物利用率[13]。脂质体被用作药物载体是在1971年Rymen等人提出的。脂质体是一种将药物包裹于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体包裹技术能够有效的解决脂溶性药物不易溶于水的问题, 提高易氧化药物在体内外的稳定性, 降低被包封药物的毒性, 增加药物被增殖旺盛的癌细胞的摄取量。脂质体在作为姜黄素载体，能够明显改善姜黄素水溶性，提高生物利用率，更好的发挥姜黄素的抗癌作用。微乳就是由水、油和两性分子组成的光学上均一, 热力学上稳定的液态溶液。近年来的研究表明，微乳是纳米乳剂作为口服药物载体, 可以增加疏水性药物的溶解度, 促进胃肠道吸收。对胃肠道淋巴组织具有良好的亲和性, 能使更多的药物由淋巴途径进入血液, 这些药物可避开肠、肝的生物转化, 从而有效提高生物活性。微球剂是近年来发展的新剂型，是由高分子材料制成的具有药物的凝胶球状实体。粒径很小, 可以提高药物的稳定性, 对药物有缓释及靶向作用。壳聚糖为可降解的天然高分子材料, 生物相容性好,常用作药物的载体材料。除了这些以外，还有许多其他的剂型正在被发展被研究。而姜黄素的剂型研究有效提高了其生物利用率进而被国内外学者争相成为研究热点，发展前景十分可观。
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