呋喃与1,2,3-三唑的N1选择性偶联反应研究(2)
1,2,3-三唑衍生物应用范围不断拓宽，促使该类化合物的合成及研究也越来越引起人们的关注。Michael早在1893年第一次报道了有机叠氮化合物和端炔烃可发生1,3-偶极环加成反应得到1,2,3-三氮唑类化合物，但该反应在随后的半个多世纪无人关注。直到19世纪中期，德国化学家Huisgen[8]对该反应作了进一步研究，得以透彻理解并确立为一类重要的新反应，即Huisgen1,3-偶极环加成反应。
传统的Huisgen法1,2,3-三唑反应是从叠氮类化合物与炔烃反应合成N1取代1,2,3-三唑，但该方法对反应底物和条件要求都比较苛刻，且具有温度高、时间长、选择性低等缺点，另外有机叠氮分子非常不稳定，特别是在高温加热条件下非常容易分解，甚至有爆炸危险，该反应的区域选择性也很不理想，产物主要得到的是1,4-二取代和1,5-二取代的混合物。基于这些问题，化学家开始了不断的后续研究。为了克服Huisgen环加成反应的缺陷，大量的化学研究者都在不断的努力寻找解决的办法。为制备多官能团取代有机物，化学工作者发现一个有效方法是用过渡金属催化的C-H官能团化反应来构建新C-C，C-N及C-O等化学键。随后化学工作者经过研究得到了用于C-H键活化反应的催化剂主要是过渡金属络合物，如钌、铑、钯等。然而这些传统的过渡金属络合物催化剂的价格往往较为昂贵，且其催化的C-H官能团化反应的底物适用性大多较差。近年来化学工作者开始关注价格相对低廉的铜络合物，该类络合物不仅可以解决上述问题并可用于开发更为高效的新型C-H官能团化反应。
2002年，著名化学家Sharpless小组[9]巧妙的将铜引入了Huisgen反应体系，发现一价铜可以高效的催化末端炔和有机叠氮的1,3-偶极环加成反应，而且具有高效选择性，首次提出了Cu(I)催化的叠氮化合物与炔的偶极环加成反应"Click Chemistry"[10]，该反应的理念是在Cu(I)催化下通过1,3-偶极Huisgen环加成合成1,4-二取代-1,2,3-三唑衍生物及1,5-二取代-1,2,3-三唑衍生物，使用范围更广，反应条件更加温和，如图1所示；相继之后又有许多研究者报道了过渡金属催化合成1,4,5-三取代-1,2,3-三唑，结构更具多样性。反应的条件也变得越来越温和，普适性也越来越强。
图 1 Huisgen反应的改进（Click反应）
铜催化的1,3-偶极Huisgen环加成反应的核心是要保持Cu(I)的催化活性。直接使用廉价的金属铜，经一些合适的氧化剂例如硫酸铜、氯化铁等原位氧化生成Cu(I)可用于催化反应。2005年，Orgueira等将活性纳米铜(nano Cu)引入了Huisgen环加成反应，发现活性纳米铜能高效地催化该反应，使反应时间缩短至2h(图式 2)，而且收率高，芳基及烷基的叠氮与炔均能顺利地得到单一选择性的产物1,4-二取代1,2,3-三氮唑。
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