手性含氮药物-他喷他多的高效合成研究(2)
研究结果表明Tapentadol对急性、炎性、慢性神经病理性疼痛模型都有良好的效果，其效果介于吗啡(Morphine)和曲马多(Tramadol)之间（图 3）。作为一种典型的阿片类药物，吗啡的镇痛机制也为MOR激动，其临床上主要用于其他镇痛药无效的急性疼痛，对慢性疼痛、神经痛及炎症疼痛疗效较低。然而，长期使用吗啡会产生镇痛耐受性和躯体依赖性，且吗啡具有较强的肠胃副作用，由于受同一个受体调节，这些副作用与镇痛作用无法完全分离。而Tapentadol与MOR的亲和力较吗啡要弱50倍，但其结合了抑制去甲肾上腺素再摄取的机制，其镇痛效能仅比吗啡弱2-3倍。虽然Tapentadol的镇痛效能比吗啡低，但其极大的减少了肠胃副作用[2]。
而与Tapentadol结构相类似的曲马多，其作用机制更为复杂，主要机制是对去甲肾上腺素和血清张力素系统及μ-阿片受体激动作用进行调变。曲马多的镇痛机制在一定程度上依赖于其O-和N-去甲基化后得到的5种代谢产物。代谢转化过程中的相对贡献不同导致曲马多整体的药理活性随时间的变化呈现复杂的代谢依赖性。而Tapentadol作为一种手性药物，其两种镇痛机制通过同一构型分子起作用，并且不形成代谢活化产物，因此不同机制的相对贡献在代谢转化的过程中不会改变。
图 3 吗啡(morphine)和曲马多(tramadol)的分子结构
2008年11月28日FDA批准仅作为用于缓解18岁或18岁以上患者中重度急性疼痛的处方药推出[3]。虽然目前有很多可用的镇痛药，如非甾体抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚、阿片类药物，但是在患有慢性疼痛的患者中，有超过60%的患者得不到充分的治疗，对于这些在现有的治疗方法下不能有效控制疼痛的患者来说，Tapentadol是一个很好的选择。2012年8月29日FDA批准Nucynta ER(Tapentadol缓释片)用于控制糖尿病周围神经病变(DPN)所引发的疼痛的申请[4]。而我国有超过9000万的人受到糖尿病的影响，其中有超过60%的患者患有不同形式的神经病变。神经病变中最常见的就是DPN，而DPN会导致患者手脚产生持续性的灼烧感和刺痛感。研究表明Nucynta ER对由DPN引发的疼痛有着良好的控制。这也是FDA批准的第一个也是目前唯一一个用于治疗由DPN引发的疼痛的阿片类药物。
鉴于其广泛的治疗范围，Tapentadol已经引起了人们的诸多关注。除了已被FDA批准范围外，还有多篇专利报道将Tapentadol用于治疗各种急性炎症或神经疼痛，如肠胃疼痛[5]、偏头痛[6]、三叉神经痛[7]、骨关节炎[8]等。除此之外，还有报道表明Tapentadol还可用于治疗消沉焦虑[9]。
Tapentadol的广泛应用范围以及其特殊的镇痛机制都使得Tapentadol成为一种重要的镇痛药，同时也能成为强致瘾阿片类镇痛药的替代药物。
1.2 Tapentadol的合成研究概述
从图 1所示的结构式可以看出，Tapentadol具有两个连续的手性中心，而如何在合成中有效控制两个手性碳上取代基的立体化学是合成Tapentadol的关键。介于Tapentadol应用范围广泛，且拥有良好的市场前景，已经吸引了国内外众多实验室参与开发研究，目前且已有数十篇文献专利对其报导。
在早期的合成路线中，Tapentadol手性中心的建立大多是通过手性柱拆分或手性试剂拆分。因此早期的合成路线把主要注意力集中在Tapentadol消旋体的合成以及手性拆分试剂的选择上。而从2011年开始来陆续有专利报道使用不对称合成的方法来构建Tapentadol的手性中心，在已报导的文献中主要有不对称Aldol缩合、不对称氢化、不对称Mannich反应、不对称Michael加成和不对称Claisen重排。以下本文将对文献中的一些代表性的合成路线作简单介绍。