400 ul 1,4-二氧六环 400 ul ACN

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul THF

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul NM

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul EA

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul MIBK

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul DCM

400 ul 1,4-二氧六环 400 ul CHCl3

200 ul 1,4-二氧六环

H 400 ul MeOH

400 ul IPA 400 ul EtOH

400 ul IPA 400 ul i-PrOH

400 ul IPA 400 ul DCM

400 ul IPA 400 ul Acetone

400 ul IPA 400 ul MEK

400 ul IPA 400 ul ACN

400 ul IPA 400 ul THF

400 ul IPA 400 ul NM

400 ul IPA 400 ul EA

400 ul IPA 400 ul CHCl3

400 ul IPA 400 ul Toluene

200 ul IPA

备注：MTBE为甲基叔丁基醚缩写；MIBK 为甲基异丁基酮缩写； MeOH为甲醇缩写；EtOH为乙醇缩写；i-PrOH 为异丙醇缩写； MEK为甲乙酮缩写；ACN 为乙腈缩写； NM为硝基甲烷缩写；Hep 为正庚烷缩写；Hex 为正己烷缩写；Acetone为丙酮英文；DCM为二氯甲烷缩写；CHCl3为氯仿结构式；TOL为甲苯缩写；Ether为乙醚缩写；IPA为乙酸异丙酯缩写；THF 为四氢呋喃缩写；EA 为乙酸乙酯缩写文献综述

  2。4。3缓慢降温结晶 

溶剂选取：根据3。1中25 °C与50 °C溶解度数据可知在所使用的所有溶剂条件下原料药都满足：随着温度上升溶解度提高的性质，因此进行降温结晶实验。理论上应优先选择不同温度下溶解度差异大的样品溶剂或两两组合，提高析出晶体的可能性。但实际实验发现样品溶解度较大，晶体降温时立刻析出，测XPRD没有新晶型产生。由文献得知成核生长速度过快，不利于亚稳晶型产生。尝试后发现 ((50度下溶解度-25度下溶解度)/50度下溶解度)值在0。2左右的溶剂普遍能够在1至两天析出晶体。结合混悬溶解度数据，Mei025溶剂最终制定如下：甲醇；乙醇；异丙醇-乙酸乙酯（1:1）；甲基乙基酮-庚烷（1:1）；甲基叔丁基醚-乙酸乙酯（1:1）；甲苯；硝基甲烷；乙腈。

实验：60度饱和溶液配制：电子天平称取25 mg原料药（过量）于写好标签的2ml玻璃瓶中，加入0。5ml上述溶液，超声溶解，放于恒温60 °C环境2小时，完全溶解的样品在次补加原料药，重复上述操作。新取8个2ml小瓶，写清标签，将趁热用有机滤膜过滤后的溶液滴入小瓶，配成该温度下的饱和溶液。降温过程：将滤液放至室温，在4 h内没有沉淀析出，遂放置4 °C冰箱，-20°C冰箱。

样品出现沉淀后离心过滤收集固体物质、固体在空气中干燥后按照XPRD操作步骤检测。来~自,优^尔-论;文*网www.chuibin.com +QQ752018766-

2。4。4反溶剂结晶

反溶剂结晶溶剂表制定：按照良溶剂溶解度大于反溶剂；挥发性优于反溶剂两条制定溶剂表包括：丙酮/己烷；丙酮/庚烷；丙酮/乙醚；甲醇-乙酸乙酯(1:1)/己烷；甲醇-乙酸乙酯(1:1)/庚烷；甲醇-乙酸乙酯(1:1)/乙醚；甲基乙基酮/己烷；甲基乙基酮/庚烷；甲基乙基酮/乙醚；乙腈/己烷；乙腈/庚烷；乙腈/乙醚；四氢呋喃/己烷；四氢呋喃/庚烷；四氢呋喃/乙醚；乙酸乙酯/己烷；乙酸乙酯/庚烷；乙酸乙酯/乙醚；甲基异丁基甲酮/己烷；甲基异丁基甲酮/庚烷；甲基异丁基甲酮/乙醚；氯仿/二氯甲烷；氯仿/乙醚这几种（缸号前为良溶剂，缸号后为反溶剂）。