茚枳碱的合成工艺研究+文献综述(2)
中国糖尿病病人数量位居全球第二。现在除了这样的一个数据，大家更兴奋于这样实实在在的一组数据：据IMS数据显示，2009年， 中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2% ，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。另外，据预测，到2025年，中国糖尿病患者将达到5900万人。中国目前每年约有100多万新增病例。
1932年，研究人员发现了人体自然分泌的肠促胰素，它是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。中国卫生部糖尿病咨询暨心血管病防治中心专家委员会专家、解放军总医院教授潘长玉介绍说，与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。药物治疗是糖尿病治疗的重点。除小部分经饮食治疗和运动治疗就能控制病情的2型糖尿病病人以外，都需要进行药物治疗。糖尿病治疗药物有中成药和西药，其中西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中成药在糖尿病的治疗中处于辅助治疗的地位。目前糖尿病的药物治疗主要分为三个方面：口服降糖西药的治疗、胰岛素治疗、中药降糖药物治疗。
肠促胰素独特的降糖机制，加速了糖尿病新药的研发进程。当前基于肠促胰素作用机理的药物有两类，但其作用机制不完全相同。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素。另一类是以沙格列汀为代表的DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，称为内源性肠促胰素。DPP-4抑制剂是通过延长患者自身肠促胰素的作用时间，达到降糖的目的，且其副作用极小，用药方便。著名的大型国际研究UKPDS数据显示，患者在确诊糖尿病时，胰岛β细胞的功能就已经丧失了一半。亚洲糖尿病协会副主席杨文英教授指出，无法长期有效控制高血糖的一个重要原因是，现有治疗方案尚不能持久有效地保护人体胰岛β细胞。而有研究显示，内源性肠促胰素在持久降糖的同时，可显著改善胰岛β细胞功能。
1.1.2 茚枳碱的结构式及其降血糖功效
茚枳碱
茚枳碱作为一种新型的降血糖药物近年来逐渐受到业界人士的重视，其治疗机制为在肝脏胰岛素与肝细胞上的胰岛素受体结合，通过一系列化学反应促进糖原合成和脂肪酸的合成，使葡萄糖变成糖原储存起来，抑制糖原分解和酮体生成，抑制其他物质转化成糖，从而降低了肝脏葡萄糖的输出；此外，胰岛素还可以刺激某些外周组织，特别是骨骼肌和脂肪对葡萄糖的摄取，在肌肉组织它可以使葡萄糖转化为肌糖原储存起来，以备肌肉活动利用，在脂肪组织它可以帮助合成脂肪酸储存能量。
1.2 课题研究现状
1.2.1 本课题国内外研究现状概述
近年来国外先后报道了多种关于茚枳碱的对映选择性合成方法,其关键在于合成手性中间体(R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇，但这些方法有的需要价格昂贵的手性试剂,有的反应条件苛刻或合成步骤繁琐。
1.2.2 本课题的研究目的和意义
本课题主要以合成工艺的形式用适当的催化剂催化便宜、来源方便的对甲氧基苯甲醛和硝基甲烷通过Henry反应高效的合成消旋的2-硝基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇，接着将合成的该化合物与肉桂酰氯反应得到目标化合物消旋的茚枳碱。通过对该反应的研究使合成茚枳碱在工业上规模生产变成现实。本课题的工艺研究会面临两个重难点：甲氧基苯甲醛和硝基甲烷之间发生的Henry反应在通常的催化剂条件下合成中间化合物2-硝基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇一般不能进行到底，这样在产物收率和纯化上面临着较大困难是本课题合成研究的重难点之一。以前合成茚枳碱时每个步骤都是采用柱层析的纯化方式，这样的合成方式只适用于实验室的小量合成研究，对于社会需求的规模生产不适用，因此，适合批量规模生产的工艺合成研究也是该研究课题的另一个研究难点。尽管面临着这两大难点，但该合成路线是许多研究工作者所采用的路线之一，因此采用该路线合成消旋的茚枳碱是可行的。在研究的过程中采用筛选的方式对该反应进行研究，合适的催化剂及符合规模生产的工艺合成也是能够实现的。