GABA受体分子进化规律与氟虫腈毒性关系研究(4)
GABA-A受体是3种亚型中最重要的一种,因为GABA-A受体充当很多主要临床神经活性药物的作用靶点,如镇静剂安定类、抑制剂巴比妥类等。这些化合物的临床疗效与它们对GABA-A受体的亲和力有很好的相关性。GABA-A受体功能障碍与神经和精神紊乱疾病如抑郁、失眠、焦虑、癫痫等密切相关。通常所说GABA受体如无特殊说明即指GABA-A受体[7]。
受体 类型 激动剂 拮抗剂 分布
GABAAR 离子通道型 Muscimole
CACA Bic
PIC 脑突触前膜
GABABR 代谢型 GABA
BAC
3-APPA
3-APMPA
Phaclofen
2-OH-saclofen
CGP35384
CGP36742 脑突触前膜
脑突触后膜
啮齿类和人的中枢系统
外周组织
GABACR 离子通道型 GABA
CACA
TACA
isoguvacine 3-APMPA
TPMPA
Picrotoxinin
THIP
CGP36742 视网膜
脊髓
垂体
胃肠管
1.2.2 GABA-A受体的结构
BDZ类药物结合位点的发现,促进了GABA-A受体蛋白的纯化及其结构研究。发现GABA-A受体是由五个亚基组成，每个亚基的结构都是一样的，约 400到 550 个氨基酸残基构成胞外区、跨膜段和胞内区，其中胞外 N 端主要是由 220 个氨基酸残基β折叠而成，也称配体结合区域(ligand-bindingdomain，简称LBD)，具有亲水性；跨膜段主要是α螺旋结构，由4个疏水的跨膜结构来回四次横穿细胞膜构成，也称跨膜区域(transmembranedomains，简称 TMDs)，四个跨膜结构每个都是由约 22 个氨基酸残基组成，亲水性氨基酸将这四个跨膜结构连接起来，其中第二段跨膜结构环绕成 Cl-通道；处于胞内区的部分现在研究较少，目前对这部分的结构并没有详细解析，对其药理学和生理学功能也了解不多。GABA-A受体是生物体内重要的神经抑制性受体，不同药物分子结合于GABA-A受体对应的结合位点，通过对GABA-A受体构象的改变来调节Cl-流量，从而改变γ-氨基丁酸对受体原本的生理作用。一般细胞内外离子浓度差较大，Cl-很容易进入细胞内，由于细胞内Cl-浓度迅速增大而导致膜内电位增大，降低兴奋性。但在某些星形细胞或正在发育的神经细胞以及少数突触细胞中，GABA-A受体会产生去极化兴奋效应。
GABA受体杀虫剂作为配体与昆虫受体结合，从而产生杀虫活性。所谓配体是具有特殊的生物活性分子，能与受体特异性结合。配体分为激动剂和拮抗剂，前者与受体结合后激活受体的内在活性，后者主要是抑制激动剂与受体部位的结合。拮抗剂分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。GABA受体非竞争性拮抗剂虽不能与激动剂竞争结合部位，但是能与受体所偶联离子通道结合，改变受体功能[8]。
目前发现作用于GABA受体的非竞争性拮抗剂有4类：氟虫腈类，多氯环烷类，三噁二环辛烷类和印防己苦毒类，他们均具有杀虫活性。这些化合物与昆虫神经中枢细胞膜上GABA受体结合阻滞神经细胞的氯离子通道，从而干扰中枢神经系统正常的功能而导致昆虫死亡。
1.3 分子进化
分子进化即生物进化过程中蛋白质和核酸分子结构的变化以及这些变化与生物进化的关系。随着人类基因组计划工作草图在2000年公布，分子生物学的发展，推动了生物学其他方面生化到分子水平，分子进化生物学也进入了发展的黄金时期。由于PCR技术使得DNA快速测序成为可能，许多不同类群的大量DNA序列得以确定；另外则是因为数据分析统计学和计算机技术的发展，使得对于DNA序列数据进行广泛深入而又简便的分析成为可能[9]。
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