手性二醇的化学-酶法去消旋化研究(3)
1.2 获得单一对映体的手性化合物的方法
1.2.1 手性源
把在自然界里天然存在的往往只含有一种对映体的手性化合物作为起始原料，经化学方法改造成为其他的手性化合物。利用它们本身拥有的手性中心，在分子恰当的位置引进新的活性基团，不必通过复杂的对映体拆分，就能够制得许多有用的手性化合物。从天然的物质中提取出的手性物质具有始料多样，经济实惠，生产工艺便捷，最终产物光学活性高等特点。多种生物碱等天然化合物，氨基酸和萜类化合物；糖类如（+）-乳酸，（+）-抗坏血酸，（+）-酒石酸和（-）-苹果酸在自然界是十分充足的[4]。人们追求艺术的合成方法，使用这些天然手性源合成不同的功能的手性药物和它们具有完整的功能的中间体类型分子。但是由于天然手性化合物的类型有限，限制了不同目的产物的合成。因此，有机合成也为手性合成的发展提供了醇，胺，氧化物和其他非天然手性源。
1.2.2 不对称合成
此方法也被称为手性合成，对映选择性合成，立体选择性合成。它被和Mosher和Morrison定义为“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”[5]。这里，反应剂为化学试剂、催化剂、溶剂或者是物理因素。由于催化剂通常含有重金属，因此其应用在医药上受到了相应的限制。
这几年由于生物技术，特别是有机相催化、生物催化技术以及固定化技术的发展，人们用生物催化剂进行手性化合物的不对称合成获得了实现，并且取得了空前的效果。用于合成昆虫信息素(S)-(+)-sulcatol和具有抗病毒，抗真菌，抗肿瘤等多种生物活性的(+)-brefeldin所需的(S)-4-硝基丁醇-2和(S)-5-硝基戊醇-2均可用面包酵母醇脱氢酶进行立体选择性还原相应酮的制备，其收率和光学活性均很高[6]。食油假单孢菌(Psedomonas oleovorans)、罗氏酵母(Saccharomyces rosei)和热带假丝酵母(Candida trocipalis)产生的醇脱氢酶能够立体选择性还原乙酰二茂铁得到S-(+)-1-羟基乙基二茂铁，光学纯度为96%以上，转化率为92%[7]。在过去的二十年里，这种方法已经取得了很大的发展，一些反应已开始投入工业生产过程。但是光学活性要达到大于百分之九十以上，还是有存在着许多的阻碍。
1.2.3 外消旋体拆分
从1848年以来，人们已分离了七千多种化合物。主要用的是非对映盐的分级结晶法。某些对映体也利用酶或微生物拆分法，比如氨基酸的分离制备。根据估计，由中间体或外消旋体拆分得到的非天然手性药物的纯对映体大概占一半以上。外消旋体拆分的方法主要有以下三种。
化学拆分法是先将对映异构体与纯手性物质形成非对映异构体，然后利用它的性质差异进行分离（如分级结晶），再将衍生物还原为纯对映体。即在拆分时，必须先使对应异构体与手性酸或碱拆分试剂作用生成非对映异构体，然后再利用各种物理方法进行分离。理论产率为百分之五十，必须使非目标对映体轮回不断消旋化，才能够使目标对映体转化率接近百分之一百。至今仍在使用这种古老的方法，但它需要一个长周期运行，而且该化合物大多局限于酸性物质。
微生物或酶法拆分法即使用立体选择性水解酶水解其他的单一对映体衍生物。得到的光学活性的对象和非水解产物的对映体衍生物的物理和化学性能差异大的，很容易把它们分开[8]。这种方法在医药和氨基酸工业中有较多应用。萘普生(Naproxen)是一种畅销的非甾体抗炎类药物(Nonsteroidal Antiinflammatory agents)，其(S)是(R)构型抗炎活性的二十八倍。以前使用的市售的（S）-萘普生由化学拆分得到，而专利在1993年末到期。意大利的Battistel[9]等用固定于载体的Amberlite XAD-7上的圆柱状的假丝酵母脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行水解拆分，并对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究。最后使用五百毫升的柱式反应器，在连续一千二百小时的反映后，得到了十八千克的光学纯(S)-萘普生，而酶的活性几乎保留。高效抗高血压药captopril[10]也可以用毛霉、根霉和黑曲霉产生的脂肪酶的合成，巯基烷酸位置的立体化结构决定了它对血管紧张肽转化酶的抑制作用，(S)大概是(R)-对映异构体活性的一百倍。
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