CA4的处方前研究+文献综述(2)
3.4 CA4溶解度试验 16
3.4.1 CA4在不同极性溶剂中的溶解度 16
3.5 CA4油水分配系数研究 18
3.5.1不同pH缓冲溶液的配制 19
3.5.2 CA4贮备液的配制 19
3.5.3 CA4对照溶液的配制 19
3.5.4 CA4油水分配系数测定 19
4.全文总结 24
致 谢 25
参考文献 26
1 前言
1.1立项依据
肿瘤脉管系统是新一代的抗癌药物“攻击”的目标。Harris的研究表明，血管生成在肿瘤的生长和代谢中起着重要的作用，因此抑制肿瘤血管的形成是肿瘤的治疗的关键。
肿瘤在现代医学完全有资格成为一个最具挑战性的问题。氧气、养料并进行废物的运输是构成血管系统的肿瘤细胞生存发展的必要条件。先前科学家主要研究抗血管生成药物，即肿瘤血管靶向药物，此类药物使肿瘤既存血管由于氧气和养料的缺乏而死亡。目前各大医院主要是通过手术、放疗、化疗等方法为病人减弱痛苦治疗恶性肿瘤，化学药物因此就成为必不可少的治疗方法。治疗肿瘤的一个导向中药是攻击有力对靶向药理肿实瘤血管。科学家通过研究发现靶向肿瘤血管系统的药物通常包括抑制剂（AI）和肿瘤血管破坏剂（VDA）。对体积较小的肿瘤一般会受到血管生成抑制剂（AI）的攻击作用，因此此类抑制剂专门针对肿瘤新生血管的生成过程起作用，而肿瘤血管破坏剂（VDA）通常可以达到阻断实体瘤细胞的氧气和养料供应，从而快速引发肿瘤组织内部既成血管的塌陷，导致其缺血性坏死说明其可可破坏已形成的肿瘤血管。
根据药理实验结果，肿瘤细胞CA4的微管蛋白结合抑制了药物的吸收，表现出对肿瘤细胞缺血性坏死。因它水溶性较差, 很难经血管给药, 因此我们将其制成了二钠盐形式磷酸酯。CA4P 作为CA4的前体药物，极大地改善了CA4 的水溶性和药代动力质，利用磷酸酯酶在增殖的血管内皮细胞中的浓度高于正常细胞的特点，使CA4P在肿瘤血管中被选择性激活, 靶向释放出CA4并发挥抗血管、抗肿瘤作用[4]。
抗癌药物CA4 及其类似物目前正在发展中，新的类似物也处在起步的研究初期，因此作为新的抗癌药物进入临床应用尚不成熟, 但我们共同期待的是在不久的将来，一个或者多个基于CA4 设计的药物进入临床使用，造福人类。
本文采用高效液相色谱法对CA4的油水分配系数，表观溶解度等进行了相关测定。
1.2处方前研究的必要性
制药行业需要接受缩短上市时间和减少生产成本的挑战。过去，一种药物能否在治疗行业中起主导作用销售占据很大的力量，因此它的第五类或第吹冰类的药物产生的影响也足以让人惊讶。倘若无法证明新设计的药物更加安全有效，那么研发出的药物则不会被广而纳之。这就表明，研发出具有重要意义和开发价值的新化学实体是制药行业迫在眉睫的目标。
仅通过高流量筛选法增加新化学实体的数量还过于简单，研究的重点应该从广泛的新化合物中筛选出高潜力的化合物才是关键。尽管药物的问题在组合化学的协助在高通量筛选技术，如在研究过程中出现的生物制药属性（如安全性低，吸收，分布，代谢，排泄），但数量也逐渐增多科学家回顾（2500〜10000）。因此，在药物的发现和研发中，处方前研究是必不可少的关键环节。
在研发的初期，许多化合物的物理、化学性质都需要精确预测，从而为筛选出可以迅速溶解的多晶型新化学实体做准备。为了预测出药物在生物利用度方面存在的潜在问题，通常需要测定溶解度与 pH 值的关系，或者也可以进行新的创新设计。
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