化合物I001抑制FLS炎症反应的初步机理研究(3)
关于FLS在RA中的具体作用如下所述。
1.2.1 成纤文样滑膜细胞（FLS）的过度增殖
滑膜增生为RA的主要特征，其原因主要是FLS过度增殖使细胞数量大幅度增加。一方面，FLS过度增殖与某些生长因子有关[15]。如，碱性及酸性成纤文细胞生长因子（bFGF和aFGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）、重组活化素A和血小板源性生长因子（PDGF）的信号通路等都可能对FLS的增殖起促进作用[16]；有研究表明，表皮生长因子（EGF）的信号通路与某些促炎因子协同，在FLS增殖及功能发挥中起到了重要作用[17]；作为TNF-α超家族成员的LIGHT也可以促进FLS增殖和促炎因子表达[18]。另一方面，滑膜增厚、FLS细胞数量增加还与FLS的促凋亡因素与抗凋亡因素不平衡有关[19]。如在RA中肿瘤抑制因子PTEN表达下调，其在细胞凋亡及细胞周期阻滞中发挥重要作用；若在胶原诱导关节炎（CIA）的模型小鼠中表达PTEN能够有效缓解关节炎症状，抑制FLS增殖[20][21]；研究证明[22]，RA患者中检测出高水平的TNF-α，体内受体TNF-R受该促炎因子影响，两者结合后，受体表达水平不一致，抑制凋亡，即表现为对FLS的过度增殖[23]。
1.2.2 成纤文样滑膜细胞（FLS）与炎症反应
成纤文样滑膜细胞（FLS）不仅响应许多促炎因子，还分泌一系列不同的细胞因子，对巨噬细胞、骨髓细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞和间充质细胞等多种细胞中发挥作用，引起炎症反应[24]。如，FLS与T细胞之间的相互作用：FLS中合成分泌的IL-15活化T细胞，使T细胞产生大量的促炎因子，然后再刺激FLS表达IL-8、IL-6和IL-15，形成正反馈调节通路[25]；FLS也可以通过产生大量的促炎因子——巨噬细胞抑制因子（MIF），诱导巨噬细胞分泌TNF-α[26]，而TNF-α是造成滑膜炎症和关节损失的主要促炎因子；FLS通过释放趋化因子，如MIP-1α、MCP-1、Cxcl16等，趋化白细胞进入关节，引起炎症反应[21]；FLS释放生长因子，调节造血干细胞以及它们的前体细胞发育、活化，再通过IL-6和IL-11等细胞因子来引起急性期反应[24]
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