CA4类抗肿瘤药物纳米制剂处方及工艺研究(2)
经过临床研究发现，CA4的结构与秋水仙碱的结构相似[1]，都包含有两个苯环，且两个苯环之间倾斜角为50-60°。据研究，因为CA4能够与微管蛋白结合，解离分散速度快，药物半衰期较短，体内消除快，所以CA4能在远小于其MTD（最大耐受计量）时发挥活性作用。CA4P[1]是CA4的水溶性前药，CA4和CA4P的结构式见图1。
图1 CA4P、CA4结构式
据科学调查研究发现，CA4通过制备有可能获得较高包封率的脂质体，是因为虽然它的水溶性较差，但它具有较好的脂溶性。据实验研究调查，CA4脂质体可以减慢CA4的释放速度，从而加长药物作用的持续时间，以达到降低药物使用频率，改善病人的依从性[1]的效果。所以CA4脂质体具有很好的发展前景，具有可观的研究价值。
1.1.2 CA4类抗肿瘤药的研究
直到今天的研究发现，CA4P能使新生的肿瘤细胞因为血液的供应不足而死亡，其主要原因是因为CA4作用于肿瘤的血管内皮细胞[2]，破坏血管的收缩性。CA4的活性 形式能够与血管内皮细胞的微管系统相结合，从而防止新生血 管的生成而实现达到发挥抗 肿瘤的作用[3]。当CA4的浓度达到一定的数值时，CA4会抑制细胞有丝分裂纺锤体[1]，从而在新生血管的集合和重塑(Assemblyandremodeling)时间内，发挥抗血管生成作用，迅速抑制血管内皮细胞的黏附性并生成人体所需要的血管 内皮细胞钙黏蛋白 /β-环连蛋白(VE-cadherin/3-catenin)复合物[4]是CA4的作用机制。
根据研究，CA4发挥作用时定点释放于肿瘤细胞且对正常的细胞不会产生影响，即不会致死正常细胞组织。CA4P与非细胞毒剂量的单克隆抗体mAbs(抗VE-cadherin)一起使用能加快新生血管的死亡。除此以外，CA4P还可以经G蛋白-三磷酸鸟苷(Rho-GTP)途径，活化Rho/Rho-激酶从而致肌球蛋白轻链(MLC)发生磷酸化，增加F-肌动蛋白的聚合和肌动蛋白丝的稳定性。CA4P会诱导中性细胞浓度变化，中性粒细胞具有诱导血管损伤和血管修复的功能，所以它有能力达到抗肿瘤作用。
据研究，CA4P已经显示临床前有对减少肿瘤灌注，增加肿瘤坏死，和抑制肿瘤生长等广泛的影响；也有其他的研究已经表明，CA4P可以显著提高肿瘤反应更常规疗法，如辐射和化疗。
据研究，CA4P的抗肿瘤作用只局限在肿瘤内部，而对肿瘤边缘地区 的肿瘤细胞不会影响，边缘肿瘤细胞仍然会不断繁殖，但因为边缘 部分的肿瘤血管较多且血管的敏感性比肿瘤内部血管的敏感性更强，所以CA4P对放疗性肿瘤治疗尤为显著，CA4P也具有联合用药的潜力[1]。CA4P能够增强肿瘤对热疗、放疗等的敏感性[2]，而且低剂量的CA4P和免疫调节剂一起使用时，能够增强CA4P的抗肿瘤作用，所以说CA4P对放疗性的缺氧肿瘤具有显著的治疗效果。CA4与传统细胞毒化学疗法或是与放射治疗联用，在抗肿瘤的过程中，能同时降低周边肿瘤细胞的增长，比如：当用 顺铂和环磷酰胺治疗后，再用CA4P治疗，能 够使肿瘤细胞的死亡 率高10-500倍[1]。
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