肿瘤微环境响应的脂质体制备及初步评价(3)
脂质体是由磷脂或胆固醇及其它两亲性物质分散于水中，组成脂质双分子膜，再由双分子膜形成一层或多层空心的球状体或类球状体。脂质体是类似于生物膜结构的囊泡,故又称人工生物膜(art-ificial biological membrane)[5]。脂质体有单室与多室之分。小单室脂质体的粒径在20~80 nm之间，多室脂质体的粒径在0.1~1μm之间。单一的纳米脂质体的稳定性较差，体外易聚集，体内易被巨噬细胞吞噬。近年来新型脂质体的研究已从单一脂质体向多功能脂质体如pH敏感免疫脂质体、热敏感脂质体、长循环脂质体等方向发展。这些新型脂质体在稳定性、靶向性和疗效方面都比传统脂质体有明显改善。自从1974 年GREGORIADIS 等提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗以来，脂质体逐渐成为药物载药系统研究的一个新的选择[6]。抗肿瘤药物脂质体更是其中研究和开发的热点[7]，它是第一个由理论跃迁到实际应用的纳米给药系统。脂质体作为药物载体，具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点[8]，特别是近年来脂质体作为基因转移的有效载体，具有病毒类载体无法比拟的优点，因而受到医药界的广泛关注。但普通脂质体通过被动靶向过程只能达到系统水平的靶向，没有达到器官或细胞水平的精确靶向，仍存在着靶向性差的缺点。因此对脂质体的研究立足于提高脂质体的长循环作用和稳定性，和对脂质表面进行修饰以提高脂质体的靶向能力，进而提高药效、降低毒性具有重要的临床现实意义。
1.4 肿瘤微环境
肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，有别于正常细胞与其周围组织所形成的微环境。组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量的生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特征对于肿瘤的增值、侵袭、迁移、粘附能力及新生血管的形成有重要影响。Albini等[9] 认为肿瘤微环境可以作为化学预防治疗癌症的靶点，化学治疗可以在早期对致癌因素进行控制，通过对微环境中多种细胞及细胞因子的干预而影响肿瘤表型。Joyce[10]认为肿瘤微环境靶点众多，从中挑选最重要的分子靶点是第一步，而弄清微环境中各种因子分子水平的变化将是确定靶点的关键。由于肿瘤的血供不足，无法及时清除肿瘤细胞代谢产生的酸性物质，导致肿瘤组织内的酸性环境，胞外pH可达6.0[11]。另外血供不足也会导致肿瘤组织的局部缺氧，而这又会加剧肿瘤酸性环境的产生[12]， 在酸性条件下，即在核内体(enNxsome)形成后几分钟内，进入溶酶体之前，pH从7.4减至4.5～5.5左右时[13]，pH敏感脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体储酶体膜的融合，将包封的物质导人胞浆及主动靶向病变组织，避免网状内皮系统的清除[14]。本研究将利用肿瘤组织和肿瘤细胞内涵体偏酸的环境，设计新型的pH敏感给药系统。