增加难溶性药物生物利用度的方法研究(2)
（2）形成固体分散体
难溶性药物与适宜的载体形成固体分散体之后，可使药物具有更大的分散度。当固体分散物与胃肠液接触后，药物的溶出速度明显加快，有利于促进药物的吸收，提高生物利用度。如环孢素固体分散体[2]。同时，在制备过程中使用亲水性的载体例如聚乙二醇（PEG），随着其用量的增加，难溶性药物颗粒会更容易在体液中分散，促使药物的溶出速率提高，利于提高难溶性药物在体内的吸收。
（3）形成环糊精包合物
当难溶性药物被包含于环糊精（β-CD）的分子空腔，形成包合物后，难溶性药物的分散度会得到很大的改善。另一方面，由于β-CD良好的亲水性，可以使形成的药物包合物表面得到充分的湿润，从而改善难溶性药物的亲水性，增加药物的体外溶出和生物利用度。如桂利嗪在形成环糊精包合物后，可以在5min内全部溶出，而其原药粉末在相同溶出介质中60min内只溶50%。根据统计数据，难溶性药物在被包含形成环糊精包合物后，药物的Cmax 、Cauc0～8h 分别较原药粉末提高了6倍和3倍，这充分说明了形成环糊精饱和物对提高药物生物利用度具有远大的前景[3]。
（4）合成水溶性前体药物
通过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。例如，氨基酸作为一种两亲性物质，将类似于这种两亲性的结构引入难溶性药物的分子中，可改善药物的亲水性，进而提高难溶性药物的生物利用度。
1.1.2提高难溶性药物生物利用度的新方法
在生产过程中，虽然可以通过改变药物的理化性质（如成盐或超微粉碎等）等手段来改善药物的溶解度，但这些方法在实际应用中仍存在诸多不足，例如，改进后得到的药物颗粒不均匀等。近年来，随着药学领域的新发展，一些增加难溶性药物生物利用度的新方法不断涌现，并表现出未来良好的应用前景。
（1）制成微乳
微乳是一种澄清透明的热力学稳定体系，由表面活性剂、油相和水相在适当比例条件下自发形成，其乳滴的粒径只有10—100nm左右，可显著增加亲脂性药物和难溶性药物的溶解度和溶出性能，使药物在较短时间内迅速乳化，从而改善药物的生物利用度。例如，S．Pehola[4]等制备了雌二醇微乳透皮吸收制剂，使雌二醇在微乳中溶解度显著增加，改善了难溶性药物在体内的分散性。近年来，微乳被越来越被广泛地应用于改善难溶性亲脂性药物的生物利用度。
（2）形成胶束
具有疏水内核的胶束可以使药物表面活性分子的疏水基团因为分子键作用力而紧密团聚，而使亲水基团向外缔合，增加药物表面的亲水性，这就可以使难溶性药物增溶，从而提高其生物利用度。徐希明[5]等以PVPK30-磷酯-胆酸盐为载体制备了水飞蓟宾(SLB)的三元胶束，其研究结果表明：SLB在PVPK30和磷酯-胆酸盐二元胶束中药物释放率随药物的载药量不断减小而增加，说明形成胶束有利于提高难溶性药物的可溶性。
（3）渗透泵
渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力的一种制剂技术。它可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性。阿替洛尔单层芯渗透泵片的溶解能力较普通口服阿替洛尔片有着显著提高，它可以调控药物在规定时间内匀速释放，且它的释药行为基本不受释放介质等条件的影响。
（4）制成固体脂质纳米粒
固体脂质纳米粒是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统，通常粒径在10一1000nm之间，通过将药物包裹或夹嵌于类脂核中改善药物在体液中的脂溶性，促进药物的释放。固体脂质纳米粒的突出优点是生理相容性好并可自行生物降解，具有良好的靶向性，能够有效避免药物在体内残留导致的毒副作用。在实际应用中，通过采用乳化一溶剂挥发法制得的蓝萼甲素固体脂质纳米粒[6]，具有显著缓释作用，并且有着较好的生物利用度。
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