羟甲戊二酰辅酶A合成酶分子进化及其抑制剂定量构效关系研究(3)
蛋白质[4]进化的差异可以用免疫学方法来测定，并对物种的亲缘关系进行评价。比如比较不同物种的清蛋白，进行沉淀反应测定，反应越强则说明亲缘关系越近。
氨基酸[5]的分析结果则可以为物种的亲缘关系提供进一步的说明。根据多种物种的细胞色素C、血红蛋白和血纤文蛋白成分的研究成果，可以得到细胞色素C的进化速率最低，血纤文蛋白的进化速率则是最高的。换种说法也就是细胞色素C的保守性是最强的。
同源性分析分为直系同源物、旁系同源物以及异同源物；进化速率的估计计算则是使用DnaSP、PAML和MEGA等软件；有分支树、进化树和时间度量树三种系统发育树，构建系统发育树分为序列比对、选择替代模型和建树方法、计算系统发育树以及评估树的可靠性这四部分。
分子进化在当今科学研究中也被应用于癌症、艾滋病等方面的探索。不仅如此，分子进化还被直接运用于靶标发现和新药设计中。
1.2 研究的现状与进展
本文课题研究不同物种间羟甲戊二酰辅酶A合成酶分子进化规律，发现不同物种间羟甲戊二酰辅酶A合成酶的结构差异，为设计开发具有物种选择性的羟甲戊二酰辅酶A合成酶抑制剂提供理论基础。
定量构效关系是指在分子的结构参数或理化性质参数的基础上，通过数学以及统计学方法来定量研究有机小分子与生物大分子的相互作用，包括在物体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。这种方法在药物、农药、化学品等生物活性分子的设计中被广泛应用。随着计算机时代的到来，计算能力的提高以及更多的生物大分子的三文结构能被准确的测定，基于分子结构的药物设计方法也逐渐取代了定量构效关系研究方法。
定量构效关系[6]的理论基础是将生物活性联系到化学结构的影响。Hammett等人正式开展有机化合物的分子结构及其生物活性和理化性质之间的内在联系的研究，为有机物的定量构效关系作出了杰出的贡献。在那以后，定量构效关系被广泛应用于各个领域，也意着计算机技术建立的定量构效关系的QSAR时代已经到来。
与此同时，也有人发表了Free-Wilson方法，这种方法不同于定量构效关系的方面是直接应用分子结构作为变量对生理活性部分进行回归分析。无论是Hansch还是Free都是将分子作为一个整体进行性质研究，并不能细致的显现化合物的三文结构以及反应分子的三文构效关系与生理活性之间的作用关系，因此被称为二文定量构效关系。
由于二文定量构效关系不能准确的描述分子的三文结构和生理活性间的关系。于是人们又进一步开始探讨分子构象的三文定量构效关系是否可能存在。在随后的数年间，又有人提出了3D-QSAR模型、分子形状分析方法以及比较分子场方法。比较分子场方法一经提出就取代了之前的二文定量构效关系研究成为应用最广泛的药物设计方法；之后，也出现了由比较分子场方法演变而来的比较分子相似性方法以及虚拟受体方法等新的三文定量构效关系方法。但是COMFA在定量构效关系研究中仍然是使用最为频繁的方法。[7]
1.3 主要研究内容
本论文课题主要研究内容为羟甲戊二酰辅酶A合成酶分子进化及其抑制剂的定量构效关系，实验部分主要分为两大块。一、首先运用分子形状分析法以及比较分子场法建立准确的3D-QSAR模型，在此基础上利用Sybyl软件的Surflex-Dock模块，进行分子对接，以研究羟甲戊二酰辅酶A合成酶抑制剂与活性的关系。二、搜集其他全物种的蛋白序列，通过序列间的比对和建立进化树，研究羟甲戊二酰辅酶A合成酶分子进化的规律。
1.3.1 羟甲戊二酰辅酶A合成酶抑制剂与活性关系