苯并咪唑类ALK抑制剂的3D-QSAR模型构建(3)
据报道,ALK重排的表达最初发现于间变性淋巴瘤中，后来也被发于非小细胞肺癌。ALK突变的出现与更恶劣的非小细胞肺癌的预后相关,反过来,也影响ALK抑制剂。后者已经完全改变了非小细胞肺癌的自然历史,这亟需更加的努力,以描述和定义这些在非小细胞肺癌患者身上存在的转化现象[3]。有两个ALK重要的突变在肿瘤中发现,如NPM-ALK和棘皮动物的微管联合蛋白质像(EML4)-ALK。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)所有阳性ALK中检测出大约75%NPM-ALK这也涉及到ALCL的发病机制[4]。值得注意的是EML4-ALK在NSCLC中是第一个融合基因被认为是在实体瘤中的致癌因素[5]。在大约5%的 NSCLC患者中检测到EML4-ALK [6],已知的致癌的突变EGFR和KRAS是互相排斥的[7]。
许多新颖的和有效的ALK抑制剂已经被不同的创新制药公司发现。ALK抑制剂的结构在不同的发展阶段如图1中所示。克卓替尼(Crizotinib)[8]是辉瑞制药有限公司2011年由美国食品和药物管理局批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者的药物。诺华制药有限公司表示色瑞替尼(Ceritinib)[9]将于今年由美国食品和药物管理局批准用于治疗对ALK阳性转移性非小细胞肺癌恶化的患者或对克卓替尼不能容忍的患者，用于治疗晚期非小细胞肺癌。其他ALK抑制剂,CH5424802(罗氏/ 中外)[10],ASP3026(安斯泰来)[11],X-396(艾科睿)[12]和AP26113(阿里阿德)[13]目前在临床试验中，如图1所示。
在目前的研究中,36个衍生物分子针对ALK的能力被用来设置3D-QSAR模型。比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)制作基于配体对齐的模型。CoMFA和CoMSIA等势图显示的关键因素影响抑制剂的活动和指导我们设计新的有效的ALK抑制剂。