2-酯基-1-茚酮的合成研究(4)
1.3.1 含氟药物
含氟药物广泛用作麻醉剂，胸（腺嘧啶脱氧核）苷酸合成酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，微管稳定化试剂，多药耐药蛋白抗性，雌激素拮抗剂，蛋白激酶抑制剂，抗雄性激素药，抗炎/镇痛药，沙利度胺及其类似物，抗病毒药物等。
在含氟化合物的众多应用中，最有影响的一个方面是其在麻醉学方面的应用 [16]。除了含氟化合物外，没有其他物质能对消除外伤手术疼痛更适用。2，2，2-三氟乙基乙烯基醚（fluoroxene）是第一个被用于人类的含氟麻醉剂，它的成功使用导致了氟化物在麻醉学领域的“氟革命”。除了fluoroxene被成功用作麻醉剂外，人们还开发了许多其他的含氟麻醉剂。如三氟溴氯乙烷（halothane），安氟醚（enflurane），1,1,1,3,3,3-吹冰氟异丙基单氟甲基醚（sevoflurane）以及1,2,2,2-四氟乙基二氟甲基醚（desfluorane）。在这些含氟麻醉剂，sevoflurane以及desfluorane的使用促进了麻醉学领域的发展，因为二者具有低的血气分配系数以及低降解性等特征，从而可以减少副反应并进一步缩短病人的康复时间。目前，最为广泛使用的含氟抗有有丝分裂药物和抗肿瘤药物是5-氟嘧啶类化合物，诸如5-氟尿嘧啶（5-FU）、5-氟-2-脱氧尿（嘧啶核）苷以及它们的一些前体药物衍生物。研究发现含氟腺苷抗代谢物是DNA聚合酶抑制剂，该类抑制剂是抗众多癌细胞的有效化合物；目前已发现的含氟腺苷抗代谢物包括fludarabine 、clofarabine 以及tezacitabine 等。紫杉醇和多烯紫杉醇是两个目前已批准用于临床治疗肿瘤和癌症的重要药物。自从发现taxol和decetaxel是有效的微管稳定化试剂以来，许多药物都发现具有类似的功效。Panomifene（帕诺米芬）是一个和结构类似的三氟甲基化合物，已发现它在治疗乳腺癌方面表现出比tamoxifen更好的抗雌激素活性[17]。蛋白激酶调节着细胞功能的各个方面，细胞信号的传递途径大多数都通过蛋白激酶进行。目前人们已清楚地证实癌是由基因突变和基因的异常表达引起的[18]。蛋白激酶抑制剂已开发新的抗癌试剂的重要方向。在美国FDA登记注册的抗癌药具有很好的抗癌活性，这是蛋白激酶抑制剂作为抗癌试剂的成功实例。该药的成功开发进一步促使人们考察其他数众多的化合物用以预防和治疗位于肺、前列腺、乳腺以及直肠等部位的肿瘤。含氟化合物就是最近批准使用的抗肿瘤药物。
图1.8
总之，前面所提及的含氟药物和另外一些正用于化学治疗的含氟药物大多源于早期毒性药品，它们以一种直接的方式阻滞DNA复制，这方面最具代表性的实例是胸苷酸合成酶和DNA聚合酶抑制剂。目前探寻新的治疗癌症和肿瘤的药物已进入后基因时代，研究的重点是如何影响细胞信号传导机制，例如那些被激酶引发的信号传导。选择性抑制蛋白激酶组以及相关信号蛋白为开发各种不同药物提供了广阔的天地。鉴于氟原子和含氟基团特殊的物理化学性质，有理由相信化学家、药物学家以及生物学家会开发出更多具有生物活性的、结构多样化的含氟小分子化合物。
1.4 含氟的手性化合物
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效（不良）对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1472亿美元，相比于2000年的1330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2000亿美元。
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