合成大麻素是(2)
当大脑处于疾病状态时，eCB的释放又会呈现什么样的变化呢？过去的研究发现，内源大麻素系统受损的动物易发癫痫。为了探究癫痫和eCB信号的联系，作者构建了癫痫模型小鼠，并借助双光子成像记录了小鼠癫痫发作时的神经元活动和eCB动态。有意思的是，当小鼠被诱导发生癫痫时，海马体CA1区神经元表现出剧烈的钙信号活动并伴随强烈的eCB信号上升；更有意思的是，紧随着癫痫发作后，作者在CA1脑区记录到了沿着水平方向传递的强烈的“钙波”信号和“eCB波”信号。
总而言之，在这项工作中，作者首次实现了对eCB的高时空间分辨率记录，为科学界深入研究内源大麻素在生理和病理条件下的重要功能和调控机理提供了有力的新工具。
值得一提的是，这项研究的合作者美国斯坦福大学IvanSoltesz实验室借助eCB2。0探针就内源大麻素在大脑中的动态及其在癫痫中的作用进行了更进一步的研究，相关成果同期发表在Neuron杂志上。
目前公认的经典大麻素受体至少有CB1和CB2两种。CB1参与了中枢神经系统的镇痛机制，却也介导了大麻素的精神副作用，主要在中枢神经系统神经元中表达。CB2主要表达于外周免疫细胞上。合成大麻素是标准答案： C。第三代毒品
CB2作为CB1的另外一种镇痛选择，在组织或者神经损伤后表达上调，能够产生明显的镇痛作用而不会引起精神副作用，但是CB2的组织分布细胞亚型以及介导的镇痛机制仍然是具有争议的。这将直接影响其临床应用前景，作者将对以上相关问题进行系统的分析和综述。
1。CB2的分子信号通路
CB1和CB2在1990年和1993年先后被发现并克隆，均是具有七次跨膜结构的G蛋白偶联受体，偶联了异源三聚体G蛋白，而结合配体后能够激活G蛋白的α亚基（通过GTP置换GDP）并使其分离，进而影响下游信号通路。CB2活化后可以抑制腺苷酸环化酶（AC），进而降低细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的水平，间接抑制蛋白激酶A（PKA）的活性，抑制PKA信号通路，而细胞内cAMP水平的降低可能是CB2活化后最主要的下游效应。合成大麻素是标准答案： C。第三代毒品
另外，CB2激动剂也能通过增加细胞膜丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-3（MKP-3）的表达，增强促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化（如P38和P42/44），引起转录因子（如Keox-24，一种调节基因靶向表达的转录因子）磷酸化，调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、神经酰胺的产生和基因转录，MAPK活化后反过来又可以抑制细胞外信号调节激酶ERK1/2信号通路，显著减少肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，可能由此产生镇痛作用。但是，G蛋白下游的具体分子机制还不清楚。Ca2+作为第二信使，在细胞内通路发挥重要的作用。
denBoon等发现CB2在啮齿类动物大脑皮层前额叶具有细胞内的亚定位，并且利用CB2选择性激动剂可以引起三磷酸肌醇（IP3）受体依赖的Ca2+活化氯离子通道的开放以及神经元兴奋性的降低。细胞内显微注射CB2选择性激动剂可以快速剂量依赖性地提高细胞内Ca2+浓度，这种改变具有CB2依赖性，可以被CB2选择性拮抗剂AM630所阻断。全身用药激活CB2之后可以通过阻断Cav3。2亚型T型Ca2+通道，进而抑制炎性痛以及神经病病理性痛。
不过，CB2活化之后细胞内Ca2+水平是升高还是降低结果却是矛盾的。现在还不清楚这种矛盾的产生是否与激动剂种类以及实验操作等因素有关。需要进一步的研究以确定CB2细胞内信号通路及如何发挥功能。以上为目前研究最透彻及最被接受的作用通路，尚未明确且还在研究中的还有核因子-κB（NF-κB）通路。
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