由氯乙腈合成4-三氟乙酰基-氨基噻唑(3)
以氨基噻唑衍生物为中间体的达沙替尼（Dasatinib），商品名为扑瑞赛，由美国施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂。此药品克服了第一线治疗药物伊马替尼(Imatinib)对慢性骨髓性白血病的抗药性，其临床用于耐药的慢性髓细胞白血病，对于淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)也有较高的抑制活性，对伊马替尼耐药突变细胞仍有活性[6]；对C-Kit也具有显著抑制活性，还可抑制细胞增生，诱导细胞凋亡等生物活性[7]。达沙替尼的结构式如下图（1）所示：
达沙替尼的结构式
达沙替尼是替尼类ABI和SRC激酶双重抑制剂,其与IM结合于ABL相同的ATP结合位点。但是IM只与A环处于关闭状态的酪氨酸非活性结构结合，而在生化分析中达沙替尼对于血液肿瘤和实体肿瘤中ABL的活性与非活性结构均有ATP竞争活性[8]。Shah N. P.等对一组野生型和IM耐药型的细胞系进行了描记，证实达沙替尼对于IM耐药的细胞中15个ABL突变位点中的14个有抑制作用，除外T315I位点突变。SRC家族通过调节多条信号通路影响CML的发展，达沙替尼能结合SRC激酶家族、C-KIT, EPHA2 , PDGFR-B等多种激酶，抑制其及其下游目标基因的自动磷酸化，从而发挥抗肿瘤作用。Steinberg M.发现达沙替尼不是P蛋白外拍泵的作用底物，因此对于P蛋白高表达的IM耐药病人有较好的疗效。Deguchi Y.等对CML和Ph+的ALL病人的24个细胞系运用MTT法进行增殖，并用Calcusyn软件对其ICS。进行记录，结果显示较低浓度的达沙替尼对于8个SFK家族(SRC,LCK.LYN,FGR,BLK,FYN,YES和HCK)均有抑制作用，同时达沙替尼对于c-kit和PDGFR-B，也有抑制作用，可能参与其引起的不良反应[9]。
达沙替尼的START慢性期( START-C )、START-A、START-B的670名IM耐药的病人中，推荐口服剂量为70 mg/次，每天2次；敏感性欠佳的病人可增加至90 mg•次/，每天2次；或者是100 mg/次，每天2次，如果出现毒副作用则降至40-50 mg/次，每天2次。总体来看亚洲人START-C的HR和CR均高于非亚洲病人，START-A亚洲与非亚洲病人的血液学和细胞遗传学缓解率则大致相同(P>0. 05)，而START-B亚洲病人的血液学和细胞遗传学缓解率则相对较低，可能与START-B亚洲人群的中位年龄(48岁)低于非亚洲人群(55岁)有关，也有可能和CML本身的恶性程度密切相关。值得注意的是急变期（BP）病人的缓解仍是目前需要解决的一个难题。
上一篇：含可可脂护肤乳的研究+文献综述