CA4含氟类似物的合成研究(3)
Cushman,Mark等人在专利文献(Cushman,Mark等，Synthesis and evaluation of analogs of (Z)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethane as potential cytotoxic andantimitotic agents, Journal of Medicinal Chemistry,1992,Vol.35,No.12,2293-306）公开了一种化合物，即（Z)-1-(3,4,5-三甲氧基）苯基-2-(4′-乙氧基）苯基乙烯，他们发现在3′位上如果没有-OH、-NH2等取代基团时，就不能形成协同的活性靶点，其抗癌药效并随着4′位从4′-甲氧基，乙氧基，丙氧基…会逐次的降低；然而在美国专利US6054598中却公开了一种合成方法，是把2-甲氧基雌二醇改造为2-乙氧基雌二醇，而2-乙氧基雌二醇在体外抗肿瘤活性是2-甲氧基雌二醇的1000倍以上；我们经过研究发现乙氧基二苯乙烷类衍生物，4′-乙氧基和3′-羟基、氨基也同样具有协同作用，这些基团的存在能够显著的加强抗癌疗效。但是如果用丙氧基代替4′位的话，产物改造后的抗癌效果会明显的大大降低。
1.2 CA4衍生物的研究进展
Mc Gown和FOX提出[1]，CA4(CombretastatinA4)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和秋水仙碱(Colchicine)分子中苯环都含有三甲氧基，这表明此基团可能是结合微管蛋白的有利基团，他们进一步的构效关系研究也表明了反式结构活性大大低于顺式结构。
CA4 Podophyllotoxin Colchicine
Hamel等[2]的假设模型认为，它的A，B两环分别与微管蛋白的d和B链上两个相离的位点作用。Hsieh[3]通过X射线三文结构分析认为，B环中分子间的氢键能够起到重要的作用，而且CA4存在活性的必需条件之一是有质子给予体。通过结构分析我们可以发现，毛兰素为氢化二苯乙烯的骨架结构，而CA4P、CAIP、AVE-8062等均具有顺式二苯乙烯的骨架结构，这与秋水仙碱及ZD6126等三环类的骨架结构有着异曲同工之妙。近年来，各国科学家以CA4及CA4P为先导化合物进行了大量的衍生化工作和结构改造，主要从三个方面包括CA4的两环、二碳桥以及与其他药物拼合等展开研究。
1.2.1 二碳桥的改造
构效关系研究认为保持抗血管活性极重要的因素是A、B两个苯环为顺式取向，但是，Pail等[4]研究却认为并不是所有的反式衍生物都没有活性，发现当B环的羟基被去掉时而保持A环结构化合物D1对murineB16黑素瘤有着很高的活性。从数目0~4碳链把烯键改成饱和的碳，活性实验结果表明只有碳数目为2的化合物(如毛兰素D2)能有较好的活性，而其余的化合物却都没有活性[5]。在烯键上引入取代基的研究也有比较多，但是衍生物的活性却都不高。Kaffy等[6]合成了将A、B两环连接起来同时用两个烯键的衍生物，当靠近A环的烯键为顺式时，而另一个烯键为反式时的化合物D3对微管蛋白的抑制率与CA4相差不大。
可依据连接两环的桥原子个数不同将二碳桥改造衍生物分为三个主要类型：
单原子连接，双原子连接，三原子连接。
(1) 单原子连接
羰基连接类似物
构效关系(SAR)研究表明，为减小对活性的影响而改变两环间距离，Cushman等人合成了二苯甲酮衍生物D4。虽然CA4的细胞毒性为该化合物的100倍，但该化合物的微管蛋白抑制活性是CA4的1／4。1998年，Pettit GR等人[7]研究获得具有较强癌细胞抑制活性的化合物，即二苯甲酮衍生物D5，鬼臼霉素的结构与D5极为相似，能是由于保持活性的原因，sp2杂化的羰基能使得两苯环保持准顺式结构。但是Pettit GR等人又进一步合成了CAl的二苯甲酮衍生物D6，CAl的微管蛋白抑制活性比D6还稍微弱点。
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