手性辅助试剂2-硫基-4-苯基噻唑的合成研究及在不对称羟醛缩合反应中的应用(3)
HAT 能把乙酰辅酶 A 的乙酸基转移到组蛋白 N 端特定赖氨酸残基(H2A 的Lys5，H2B 的 Lys5，12，15，20，H3的 Lys14，H4的 Lys5，8，12，16)的 ε 氨基上，中和它所带的正电荷，增加其疏水性，降低组蛋白与 DNA 的亲和性，使染色质松解，转录因子易于结合 DNA 链，故组蛋白高乙酰化有利于基因转录 [5]。相反 HDAC 能水解乙酰化赖氨酸，使其脱掉乙酰基，恢复所带的正电荷，因此与带负电荷的 DNA 紧密结合，抑制基因转录，使染色质失去转录活性。HDAC 拷贝数过多，或 HAT 拷贝数减少，组蛋白乙酰化平衡就向去乙酰化方向移动，导致基因表达失调，导致癌症发生。有研究表明 HDAC 与急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)的发生密切相关 [6-7]。
实验证明，HDAC 抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACI)会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，引起细胞周期阻断和细胞凋亡基因的激活，导致特定基因激活表达，从而使细胞的末端分化，癌细胞凋亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制 HDAC 的活性来获得组蛋白高乙酰化水平 [8]。因此， HDAC 已成为目前抗肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。目前有多种HDACI 已被作为抗癌剂进行临床试验研究 [9-11]，并取得了令人鼓舞的效果。
1.3 组蛋白去乙酰化酶的分类
随着对HDAC与癌症发生之间关系研究的深入，研究人员发现：抑制HDAC的活性，能够引起细胞中乙酰化组蛋白的堆积，使p21、p53等基因的表达水平增加。达到抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和(或)凋亡的目的。HDAC抑制剂在体外和体内实验中还表现出抗代谢和抗血管生成的活性。糖蛋白RECK对基质金属蛋白酶有向下调节作用，可抑制肿瘤的转移和血管生成。 HDAC抑制剂能够很好的增加RECK的表达，抑制基质金属蛋白酶的活性及癌细胞的转移[11]。自20世纪90年代以来，科学家已获得了多种结构不同的 HDAC抑制剂，并且目前已有多种HDAC抑制剂进入临床试验阶段[12-14]。研究证明，HDAC抑制剂能够抑制多种肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和(或)凋亡，是一类具有广泛应用前景的抗肿瘤药物。
1.3.1 异羟肟酸类
大部分异羟肟酸类HDAC抑制剂的结构由环、脂肪链和异羟肟酸3个主要部分构成。目前主要包括曲古抑菌素(trichestatin A，TSA)、SAHA(suberoylanilide hydroxarnic acid)、pyroxamide、CBHA、oxamflatin,scriptaid、MM232等。异羟肟酸类是目前研究得最多、最深入的一类HDAC抑制剂。
1.3.2. 短链脂肪酸类
这类HDAC抑制剂结构比较简单，主要有正丁酸、丙戊酸和苯丁酸及其盐类化合物。正丁酸是人类结肠中的厌氧菌发酵食物纤文产生的脂肪酸，它广泛存在于水果、蔬菜及牛乳中。研究表明：正丁酸对治疗癌症有一定的作用，它主要能增加人胃癌细胞株细胞中p21基因的表达水平，从而抑制癌细胞的生长[15]。流行病学调查显示，高纤文饮食与结肠癌的发生呈负相关，这主要是与纤文素在肠道厌氧菌作用下形成丁酸等短链脂肪酸有关[16]。与其他HDAC抑制剂相比，正丁酸在体内代谢比较迅速，选择性也差。针对这些问题，科学家想将正丁酸制成前药(如pivanex)，来改善其药物动力学性质 [17]，来提高活性。丙戊酸在临床上主要是抗惊厥药物，耐受性较好，但近年研究发现它也是一种HDAC抑制剂。通过体外和体内实验表明，丙戊酸通过提高组蛋白的乙酰化水平，增加 p21基因表达，抑制成神经细胞瘤细胞株的增殖，诱导急性髓性白血病细胞的分化[18]。
上一篇：工业用途变色清洗剂的研制