含二氟甲基的恶唑烷酮类化合物合成开题报告(2)
Kloss等通过对耐利奈唑烷菌株的研究发现，耐药株存在核糖体50S亚基23SrRNA V 区域的变异。利奈唑烷与核糖体50S亚基的结合位点就包含了23SrRNA V区域的中心环，这也正是构成核糖体肽酸转移酶中心不可缺少的部分。很明显，rRNA对恶唑烷酮类发挥作用来说是非常重要的。他们推论该类药物影响在前起始复合物形成过程中，fmet－tR- NA与50S亚基间的相互结合。
恶唑烷酮类对完整的大肠杆菌没有作用，但当大肠杆菌细胞壁通透性增强时却具有抗菌活性，这是由于在完整的革兰氏阴性杆菌细胞壁上存在外排泵，可把细胞内药物主动外排到胞外，从而降低了细胞内药物浓度[7]。
1.2.3 恶唑烷酮类药物的意义
近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗造成了困难。因此，探索新的抗耐药性的革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用[8]。
1978年，美国杜邦公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUP105和DUP721对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌有活性。1995年，美国Pharmacia&Upjohn公司以DUP721为先导化合物合成了依哌唑胺(Eperzolid)与利奈唑酮(linezolid)，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性[9]。
利奈唑酮2000年4月在美国上市，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。该药对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，也可用于外科感染性疾病的治疗。临床前研究时，曾认为不太可能发生利奈唑酮耐药。然而上市不到两年，已有报道分离出耐利奈唑酮的葡萄球菌。而后临床上又发现数株耐药肠球菌。体外试验提示，本类药物耐药突变株有可能通过改变核糖体的结合位点而产生耐药性。因此人们对口恶唑烷酮类化合物进行了大量结构修饰或改造，期待获得更具应用前景的抗菌药物[10]。
1.3含氟化合物
含氟化合物也广泛应用于材料领域，含氟聚合物应用于材料更是耐热，耐寒，耐侯，耐药品，耐溶剂并且具有不粘，低摩擦系数，憎水性。无论是从高科技的太空航行、石油勘探还是到我们的日常生活用具都闪烁着其绚丽的身影。含氟有机化合物之所以有其独特的性质，主要是由于氟原子的特性所决定。含氟化合物具有使药物对生物膜的穿透力增强、化合物更加稳定、不易被酶破坏等特点，这些特点使得含氟化合物在生产生活中产生的作用越来越大。但自然界中天然存在的含氟化合物的数量又极其稀少。因此在有机化合物中引入氟原子一直化学工作者梦寐以求的目标[11]。
1.4 含二氟甲基的吡唑取代的苯胺衍生物的简介
为了寻找高效安全的杀菌剂新品种和具有生物活性的新型先导化合物,根据活性亚结构拼接原理,将异噁唑和含氟基团引入到吡唑酰胺结构中,设计了16个未见文献报道的含异噁唑的二氟甲基吡唑酰胺类化合物,通过1H NMR,MS和元素分析对其结构进行了表征,并对目标产物进行了初步的生物活性测定。结果表明,在剂量为200 mg/L时,大部分化合物均表现出较高的杀菌活性[12]。
以二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,经亲核取代、环化、水解、氯代和酰化反应得到N-(1-甲基-2-羟乙基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺(4),4与取代异氰酸酯作用,合成了10个未见文献报道的二氟甲基取代吡唑甲酰胺类衍生物,其结构均经过1HNMR和MS分析确证.初步生物活性测试结果表明,在50 mg/L下,目标化合物ZJ-3、ZJ-5、Z J-7、ZJ-8对瓜类炭疽病菌、瓜类灰霉病菌和水稻纹枯病菌具有一定的杀菌活性.以二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,经亲核取代、环化、水解、氯代和酰化反应得到N-(1-甲基-2-羟乙基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺(4),4与取代异氰酸酯作用,合成了10个未见文献报道的二氟甲基取代吡唑甲酰胺类衍生物,其结构均经过1HNMR和MS分析确证.初步生物活性测试结果表明,在50 mg/L下,目标化合物ZJ-3、ZJ-5、Z J-7、ZJ-8对瓜类炭疽病菌、瓜类灰霉病菌和水稻纹枯病菌具有一定的杀菌活性[13]。
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