Carfilzomib关键中间体环氧酮的合成工艺研究(2)
1.3.3 环氧化反应 14
1.3.4 氨基保护-去N-Boc保护基反应 15
2 实验部分 17
2.1 实验试剂和仪器 17
2.1.1 实验试剂 17
2.1.2 实验仪器 18
2.1.3 试剂的物理常数 18
2.2 环氧化物的合成 19
3 结果与讨论 24
3.1 氮酰化反应 24
3.2 格式反应 24
3.3 环氧化反应 25
3.4 氨基保护-去N-Boc保护基反应 26
3.5 产物结构确认 26
4 结论 29
致 谢 30
参考文献 31
附图 33
1 绪论
1.1 Carfilzomib的简介
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种骨髓中的浆细胞进行性恶性增长的肿瘤性疾病，其特征为骨髓癌细胞异常增殖和单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或本周氏蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生[1-2]。它排挤掉正常血细胞，释放M蛋白，抑制生成正常免疫球蛋白，从而更容易感染细菌性疾病，并且又可通过血液扩散，使感染范围加大，进而引起患者有多发性溶骨性损伤、血钙升高、贫血和肾损伤等多种病状，甚至会导致死亡[2-3]。据我所知，肿瘤组织中一般分为两种细胞：一是主要作为组织肿瘤的普通细胞，二是少量但可具有自我更新、分化和无限增殖的肿瘤干细胞；经研究发现，虽然MM显现为浆细胞增殖，但它们没有表现出相应的增生能力。克隆形成骨髓瘤细胞其实是记忆B细胞，也可以理解为肿瘤干细胞；当前多发性骨髓癌的治疗与抑制其复发是我们所关注的重点，多发性骨髓癌的多药耐药性可能是由于肿瘤干细胞的大量分化与增殖，使得无法完全消灭所造成的，如何能从根本上治疗多发性骨髓癌可以从针对多发性骨髓癌干细胞作靶向治疗的方向下手[3]。
蛋白酶体抑制剂是十几年来治疗多发性骨髓癌突破性的治疗方法。正如我们所知，蛋白酶体一旦异常，如超出了它的正常生理范围，就会引发癌症。此时，它反而减弱了对肿瘤细胞增殖的抑制作用，部分失去它对肿瘤细胞的衰亡能力。而蛋白酶体的作用大致分为：
1）信号传导：它出现异常时，在肿瘤干细胞中，多种与细胞自我更新、分化和无限增殖相关的信号通路会被逐步活化，使得肿瘤细胞能不断增生；
2）细胞周期调控：蛋白酶体会降解了SKp2识别泛素化的p27，从而影响CDK活性来调控细胞的周期；
3）转录调控：蛋白酶体会降解与核转录因子NF-кB 结合的被泛素-磷酸化的IкB，使核转录因子NF-кB的核定位序列与靶基因特定序列结合，调控转录于表达细胞的炎症、凋亡和免疫；
4）促进细胞凋亡、文护蛋白质体内稳态[3-4]。
双肽基硼酸盐类[5]第一代蛋白酶体抑制剂Bortezomib（硼替佐米）便是利用蛋白酶体的第三个作用，即抑制细胞核因子кB(NF-кB )活化途径，来达到抑制肿瘤的增殖[6]。而本次课题 Carfilzomib是epoxomicin(环氧甲酮四肽蛋白酶体抑制剂)类[7]新一代具有高度选择性的不可逆蛋白酶体阻滞剂.它是一个四胜肽结合一个环氧酮（epoxyketone）基团，以不可逆的方式结合至20s蛋白酶体的含苏氨酸N-末端活性位点[8]从而来抑制蛋白酶体中CT-L的活性区[9]，抑制肿瘤干细胞的增殖分化[10-11]。
1.1.1 Carfilzomib的应用价值
目前，治疗多发性骨髓瘤的药物最常见的主要有：沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、 地塞米松(Dexamethasone)、第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和CC4047（Pamalidomide）等[12-13]。