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Bcr abl 一类新药质量标准的研究与质量标准的制订(2)
2.4.4 最小定量限 24
2.4.5 最小检出限 24
2.4.6 准确度 24
3实验结果 27
3.1 有关物质测定方法学验证 27
3.2 原料杂质限度制定依据 28
3.3 有关物质检测方法及质量标准 28
4论文总结 30
致谢 31
参考
文献
32
附录 34
1 前言
1.1 药物研究背景
1847年,白血病初次被德国的病理学家鲁道夫•魏尔啸(Rudolf Virchow )发现,细胞组织内脱氧核糖核酸DNA的突变从而形成骨髓中制血
系统
的异常运作是其主要病源。干细胞在骨髓中一天能够产生红细胞及白细胞近10万(Stem Cell)。由于白血病患者持续繁殖非正常的白细胞,以致于骨髓在生产别的血细胞时效能下降,影响了骨髓的运作,因而白血病能够分散至中枢神经系统、脾、肝、淋巴结。
白血病是一种制血细胞大量自我复制性的恶性病,又称克隆性白血病。克隆性白血病因为正常细胞停止繁殖增加、分解障碍、凋亡受阻而非正常细胞在其他造血组织和骨髓中持续繁殖增加,并分散到其他器官和组织,而正常造血系统遭到抑止。在临床医学上可呈现出非正常出血、易感染,不同阶段的脾、肝、淋巴结肿大和骨骼疼痛等症状。据调查,中国的白血病发病率较高,按照死亡率排列,男性白血病在恶性肿瘤中占第吹冰位,而女性则占第八位,在小孩及40岁以下成年人中则位居第一。位于第22号DNA染色体上的断点簇集区域(bcr)与第9号DNA染色体上的癌基因c-abl相连接,构成2种Bcr-abl融合基因p210与p185,此2种融合基因诱发Bcr-abl酪氨酸激酶不断复活,从而导致细胞的繁衍增加、吸附以及生长性质的改变,分别导致形成慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病[1]。Bcr-abl基因是CML的病源毫无疑问,因此其在人体慢性白血病中的作用尽显无疑,几乎96%的白血病病患Bcr-abl阳性。现在,Bcr-abl融合基因既是检测慢性粒细胞白血病的标准,其程度的变化亦是判别病情和效果的唯一准则。
Bcr-abl融合基因是由位于第22号DNA染色体上的断点簇集区域(bcr)与第9号DNA染色体上的癌基因c-abl相连接交换位置所诱发的,核型为t(9;22)(q34;q11)[2]。含有该核型的染色体为Ph染色体。Bcr-abl融合基因的编码产物为Bcr-abl融合蛋白。按照Bcr断裂部位的差异,Bcr-abl分别有3种:(minor) m 型、M 型(Major) M 型和(micro) μ型。此三类Bcr-abl所产生的蛋白形成物分别是P190、p210和p230,当中前面二者是主要的,而p230很少生成,并且pl90在急性粒细胞白血病被发现, p210则在慢性粒细胞白血病生成(>96%)[3]。
1.2 药物发展历史
曾经的20多年里,科研工作者察觉Bcr-abl激酶在细胞信号的传导和转变中起着主导的作用,其经过磷酸化和活化等一系列下游底物,使慢性粒细胞白血病中的成熟粒细胞无限增生。Bcr-abl不出现在健康细胞,所以它是医治白血病理想的分子靶点。1998年,药物工作者指望从核糖核酸RNA方向抑止Bcr-abl融合基因产生效果,但没能有效治疗白血病。随着融合基因的结构和表达产物的说明,针对Bcr-abl蛋白小分子的药物研究及研发引起了研究人员的关注。当前几年,研制的有关Bcr-abl激酶抑制剂对慢性粒细胞白血病的疗效显著。
20世纪90年代早期,在药物研究人员的率领下,研制了一些小分子的化合物,它们都基本以2-苯氨基嘧啶为主。对比后,察觉伊马替尼(Imatinib)可额外抑止Bcr-abl酪氨酸激酶的活性[4]。在2001年5月,美国FDA准许诺华公司的Imatinib用于医治白血病,这是首个医治白血病的Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂,因此具有跨时代的非凡意义,还被《科学》报刊列入了2001年度十大科技
新闻
之一[5]。伊马替尼是第一个医治抗肿瘤的分子靶点药物。如今已确定,Imatinib并不是唯一特异的酪氨酸抑制剂,它除了抑制Bcr-abl酪氨酸激酶活力外,还对血小板衍生因子β受体酪氨酸激酶和干细胞因子c-kit配体酪氨酸激酶的活力也有相同程度的抑制[6]。但是,在之后的医学探索中,Bcr-abl基因出现了十几种不同的突变,最终促使Imatinib产生了耐药性[7]。如今,使用伊马替尼治疗半年约有3%~18%的患者产生耐药,使用一年约有15%~27% 的患者耐药,使用l8个月约有23%~49%患者耐药[8,9]。因为突变的形成,研究人员急需研发第二代Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂。
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