Bcr abl 一类新药质量标准的研究与质量标准的制订(3)
如今，新一代的Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂被批准上市，其重点药物有达沙替尼(Dasatinib)以及尼洛替尼(Nilotinib)。达沙替尼是由美国施贵宝公司研制的一类口服的Bcr-abl和Src双重酪氨酸激酶抑制剂，在2006年经过美国FDA批准，用于治疗(ph+)慢性粒细胞白血病以及急性淋巴细胞性白血病[10]。白血病患者相信该药不但可以识别Abl酪氨酸的活性构象还可与非活性构象相连，比伊马替尼更有效，但是它不会影响正常的干细胞群[11]。尼洛替尼也属于第二代Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，它的药效是伊马替尼的20～50倍，其活性也强于伊马替尼，对除了T3151以外伊马替尼耐药性的Bcr-abl突变均有效[12]。该药在2007年通过了美国FDA审批，用来医治慢性粒细胞白血病。虽然达沙替尼和尼洛替尼有显著的药效，但一些医学研究人员发现使用它们后将会在Abl激酶区域引发新的突变。由于新的突变随后又研发了不同的抑制剂，例如塞卡替尼(Sacocatinib)、伯舒替尼(Bosotinib)及巴菲替尼(Baifatinib) [13]，但都不能应对T315I突变。值得注意的是，若病患频繁使用达沙替尼和尼罗替尼等药物，T315I突变所占的比例会进一步增加。因此，研发直接作用于T315I突变的药物很有必要。
1.3 药物介绍
本课题题目为：Bcr-abl 一类新药质量标准的研究与质量标准的制订。
其研究对象为一类新药。
本药分子式为：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(5-(单氘代(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)喹啉-3-甲腈丙二酸盐。需按无水物计算，含C31H30DCl2N5O7 不得少于98%。
C31H3ODCl2N5O7
药物性状：淡黄色结晶性粉末，无臭，无。在二甲亚砜中略溶，在丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中极微溶，在水中几乎不溶。
药物熔点：分解点为169-173℃。
综上所述，由于国外药典和中国药典都没有其药物的有关物质的检测方法，为了保证药品质量，急需研究制定相关的质量检测方法。为此，本文建立了高效液相色谱法测定Bcr-abl的分析方法，并进行了相应的方法学研究。
1.4 药物研究的难点
此类药物为一类新药，国外药典和中国药典都没有关物质的检测方法，因此需要以大量实验为基础来制定质量标准。主要难点：由于此类新药包含7步合成工艺及12种原料、中间体、成品及可能产生降解杂质、工艺杂质，所以必需通过有关物质的检查项使成品与杂质达到良好的分离效果。
2 实验部分
2.1 仪器与试药
2.1.1 仪器
Waters e2695高效液相色谱仪，Waters 2998 UV-VIS检测器，Aiglent1200配套二极管阵列检测器，Empower在线色谱工作站。KQ5200V型数超声波清洗器。Sartorius CPA225D型分析天平。Sartorius PB-10型酸度计。Milli-Q Advantage A10超纯水仪。