罗素伐他汀含氟衍生物的合成研究(2)
附录 24
1 前言
1.1 他汀类药物
1.1.1 他汀类药物简介
他汀类药物，化学式为(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸(酯或盐)，其是羟甲基戊酰辅酸A还原酶抑制剂中的一种，他汀类药物的药理作用就是为了使肝内胆固醇的合成率降低，将竞争性抑制内胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶的活性。他汀类药物还会为了减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的生成和降解，从而阻断了肝脏合成载脂蛋白B-100的生成。
他汀类药物主要分为两大类，一类是天然化合物，另一类是完全人工合成化合物。他汀是属于医保范围的，它的主要作用就是能使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低，除此之外还能稳定血管粥样斑块和抗炎作用，因此就算血脂指数处于正常状态也应该服用此类药物，除非是十分危险的病患。总之，在降脂性药物中运用的最为广泛和治愈效果极佳，并且还能治愈高脂血症，对糖尿病和冠心病患者合适。他汀类药物除了降脂这个作用以外，还有很多我们所不知道的作用和疗效。
就目前而言，有关他汀类药物的研究仍旧在不断深入的探索当中，我们相信他汀类药物除了目前的作用和意义外还有很多我们尚未知道的仍待我们去深入了解的。随之而来的新想法、新内容能让我们在现有的成就上有更近一步的突破。本次的课题就是针对他汀类药物进行含氟修饰物的合成研究。
图1.1 各他汀药物的化学结构式
1.1.2 他汀类药物的意义
在心血管疾病和临床研究上，他汀类药物在经历了很长时间后都有了重大的突破。目前，他汀在抑制胆固醇的生成，预防急性冠脉综合症，防治动脉粥样硬化上的疗效和作用都是最佳的，它的主要作用就是可以降低血清和细胞内胆固醇的水平，降低体内的胆固醇含量。该类药物的作用和意义还远不止这些，除了上面所讲到的以外，人们所熟知的多效性就体现在它还可以调节GTP酶的活性从而使其减小，使甲羟戊酸和类异戊二酰的生成降低，调节内皮组织细胞，保护血管内皮并且加以修复，还能产生各种心血管保护作用和多种细胞生物效应。综上所述，使他汀类药物提高了降肝细胞表面低密度脂蛋白的心血管防治作用，稳定和逆转了斑块的效应。
通过最近一段时间，进行的大量实验及临床研究所得的数据表明，他汀类药物有其一定的多效性作用，主要有使血管内皮得以改善的功能、抗炎和稳定斑块，使平滑肌细胞和血栓含量降低等。不过上述这些作用却是不能确定是否有临床效果。
除以上叙述外，还有如下作用：1.促进新骨生成，用于辅助治疗骨质疏松；2.对顽固性风湿关节炎有抗炎作用；3.有降低脂蛋白的作用；4.抗病毒作用。现在还开始在防治肿瘤、老年痴呆、糖尿病、抗衰老、抗感染、骨质疏松、多发硬化等多种疾病广泛使用，成为继阿司匹林以后的又一个药物新星，又一个神奇的药物。
1.1.3 他汀类药物的构效关系
为了确定他汀类药物的构效关系，我们对他汀类药物和与其的相近药物进行了研究。他汀类药物的结构有A、B、C三个部分，分别是一个β,δ2二羟基戊酸结构（与酶的底物HMG2CoA中HMG结构类似）、一个憎水性刚性平面结构（与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的）和前两结构之间的连接部分。详情见下图。
图1.2 他汀类药物的结构
（1）A部分
第一点：具有能使抑制活性发挥的必需基团是β，δ2二羟基戊酸，它的内酯结构的活性可经酶解作用在体内转变为β，δ2二羟基戊酸的样子而生成，不过它的活性会低一点。虽然β2甲基2β，δ2二羟基戊酸与HMG两者的结构极为相似，但是如果使其替代β，δ2二羟基戊酸却会致使活性显著降低。第二点：β，δ2二羟基戊酸中两个羟基处于顺位上同时位于两个手性碳原子上，且活性的必需品是R构型的β2羟基，如果构型产生变化，那么它的活性也会马上发生变化，显著降低。
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