(S)-(-)–7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成(2)
人们对西他沙星的研究在1992年就开始了[3]。因为西他沙星具有独特的结构所以她有良好的药学性质。在喹诺酮主核C7上引入氨基吡咯烷基同时在主核N1上加上氟代环丙基，以及在C8引入氯取代基这样的独创性才有了西他沙星的独特结构，西他沙星的广谱抗菌活性和抗药性就是取决于这种特殊的结构[4]。西他沙星对包括多重耐药临床分离株耐药也有良好的活性，其中包括氟喹诺酮类抗生素等，如环丙沙星，左氧氟沙星[5]。
临床研究表明，西他沙星的口服法在治疗社区获得性肺炎和慢性呼吸道感染的疗效较好，与左养沙星的疗效相当[6]，本品口服法有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、沙眼衣原体相关宫颈炎和腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物[7]。。
随着耐药性致病菌的逐年增长，困扰医学界的细菌抗药性问题，是因为某些国家滥用抗生素[8]。抗药性的强弱因不同的地域和不同的人种也是存在着一定的差异[9]。比如，在日本，对氟喹诺酮类药物的耐药性病菌淋病耐瑟球菌和对β-内酰胺酶耐氨苄西林流感嗜血菌的耐药性病菌全部高于西方相应病菌的耐药性。不同的地域和不同的人种在药物副作用方面也有很大的差异，例如，在亚洲人中很少患有西他沙星的光毒性，但是在白种人身上缺发生了光毒性潜在的患者，故在美国和欧洲等国家西他沙星没有被批准上市[10]。斯帕沙星的光毒性逼西他沙星的光毒性严重，反而是安慰剂的光毒性与左养沙星相比相差不大[11]。
1.2 氟喹诺酮类抗菌药的研究进展
1.3 西他沙星简介
1.3.1 西他沙星的化学结构
图1.1 西他沙星结构
图1.2 西他沙星的两个重要中间体
化学名称为7-[（7S）-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R，2S）-cis-2-氟氯丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羟酸，被命名为西他沙星（DU-6859a，sitafloxacin hydrate），其一水合物（1）被用在临床上[19]。
将氨基吡硌烷基引入到喹诺酮主核的C7位上，和将氟代环丙基引入到主核的N1位上，以及将氯取代基接入到主核C8上，这样就构成了西他沙星的独特结构[20]。手性的（S-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（3）和有四个异构体的（1R，2S-1-氨基-2-氟环丙烷（2）是西他沙星的两个重要中间体。研究表明，只有相对喹诺酮类在西他沙星小于一个氟原子和DU-688-元环，西他沙星抑制大肠杆菌DNA促旋酶具有相同的效果，但西他沙星对哺乳易动物细胞中包含一些拓扑结构ⅱ酶抑制相对较小的证明西他沙星选择性细菌靶酶更强。西他沙星由于手性胺基氟还可以减少由于对喹诺酮类药物的存在中枢神经系统兴奋突触后受体γ-氨基丁酸诱导。
一系列新的手性7-（7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基）-8-氯-1-（2-氟环丙基）-喹诺酮通过考虑分子的立体化学和物理化学性质被合成做为1-（2-氟环丙基）-喹诺酮项目的延续。1-（顺式-2 -氟环丙基）基团和-7-（7-氨基-5-氮杂螺-[2.4]庚-5-基）基团的绝对构型是由X-射线晶体学分析来确定。立体化学结构-活性关系研究表明，1-[（1R，2S）-2-氟环丙基]和7-[（7S）-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5 -基]衍生物抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性细菌比其它立体异构体是更有效，并且7-[（7S）-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-1-[（1R，2S）-2-氟环丙基]喹诺酮（33）在所有立体异构体中是最有效的。对所选择的化合物的药代动力学特性和物理化学性质进行了研究，发现33（DU-6859a）具有适度的亲脂性和良好的药代动力学性质。
据报道一个氯取代基在西他沙星喹诺酮主核8位上，并且与甲氧基（DK-507K）在相同的位置有相似的活性[21-22]。