HPLC 抗肿瘤药物康布斯汀的质量评价(4)
1.4.1肿瘤血管生成的病理学基础
研究发现在大量病变的细胞中存在大量的、不受控制的血管生成的现象，而且，血管生成的速度十分迅速，而在正常细胞中，这种血管生成的速度是相当缓慢的。根据相关文献[25]，发现在直径很小的微小转移灶内的肿瘤细胞中，血管如果还没有生成时，肿瘤细胞仍然处于长期的休眠状态，此外，肿瘤细胞因为缺乏血管，不能获得足够的营养，肿瘤细胞难以存活增殖，因此肿瘤细胞凋亡的速度非常迅速，总的来看，肿瘤细胞的凋亡速度和增殖速度达到相对的平衡的，但是如果癌细胞病灶内形成了肿瘤血管系统，这时候新生成的血管就会源源不断地为肿瘤细胞提供生长所需的营养，此时，肿瘤细胞的凋亡速度则急剧下降，因此破坏了肿瘤细胞凋亡、增殖之间的速率平衡，肿瘤细胞就会疯狂地增长，极大地危害人体健康。此外，如果肿瘤细胞的血管在没有血管生长因子诱导的情况下，就不会将营养等物质输送给肿瘤细胞，这时候的肿瘤细胞也只能处于休眠期。
因此，基于上述原理，人们试想通过抑制肿瘤的新血管的生成或者破坏这种血管机制从而达到能有效地阻止肿瘤的增殖、转移的目的，此外，这种方法对其他的正常细胞没什么大影响，基于这种抗肿瘤机理的研究方案已成为当今研究的热点之一，因此也已成为一个崭新的、极具希望的抗肿瘤治疗靶点。而这类药物统称为肿瘤新生血管生成抑制剂。
1.4.2肿瘤新生血管生成抑制剂及其研究进展
肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor.TAI)是一类新型的抗肿瘤药物，其新颖的地方就在于打破了人们对肿瘤机制的认识，是医学和药学上的一大新发现。抑制肿瘤血管的生成是肿瘤治疗方面一种非细胞毒性的方法，根据相关文献[9]，在抗肿瘤治疗时这类药物具有如下的作用特点：由于血管内皮细胞的基因稳定的表达，因此该药不易产生耐药性、此外由于肿瘤血管内皮细胞较正常血管内皮细胞的增殖速度快好多倍，因此血管生成抑制剂对正常组织显示的毒性较小、血管生成抑制剂的治疗具有良好的特异性。由此可以看出抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，能够更加特异性地作用于肿瘤细胞，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。这类药物除了对肿瘤的上述应用外，在治疗时，为达到更好地治愈效果，可以考虑结合其他治方法，肿瘤则有可能达到彻底治愈的目标。因此，肿瘤血管生成抑制剂在对治疗肿瘤疾病有着深远的意义。因此，在临床上，已有大量的这类药物，而依据具体不同的作用位点及作用机理，这类药物又可进一步进行分类，这又扩宽了抗肿瘤药的范围，增加了人类应对重大疾病的治愈信心。
根据相关文献[7]，肿瘤新生血管生成抑制剂按作用机制可分为一下几类。
1) 抑制血管基质膜和细胞外基质的降解
内皮细胞被肿瘤细胞激活，释放出多种蛋白水解酶，这类酶降解基质膜糖蛋白、细胞外基质从而诱导新生血管的生成、达到肿瘤的浸润转移的目的，此外肿瘤细胞分泌的、巨噬细胞、淋巴细胞释放的蛋白水解酶也能降解局部基质膜，为血管内皮细胞向肿瘤组织的趋化性长生和转移清除阻碍。基于上述原理，可通过阻止血管基质膜的酶降解来抑制肿瘤新生血管生成。目前Marimastat(TIMP-1)、AG3340(TIMP-1)、COL-3(TIMP-1)、BMS-275291(TIMP-1)这类药物已进入临床Ⅰ、Ⅲ期研究。
2) 抑制血管生长因子的活性
血管内皮生长因子是最重要的促进肿瘤细胞血管生成的因素之一，基于这种原理，可以将药物设计成选择性地抑制一种或者几种血管生成因子，从而达到特异性地抑制肿瘤细胞生长的目的。