阿托伐他汀钙片的制备及其溶出度考察+文献综述(3)
他汀类药物不仅可以有效降低低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol,LDLC）的浓度，又可以提高高密度脂蛋白的（high density lipoprotein cholesterol,HDLC）的含量，阿托伐他汀不仅调脂作用强而且耐受性好，在降低心血管事件的发生率及死亡率方面发挥着重要作用。
目前世界上常用的他汀类药物分为三代，第一代用发酵法得到，包括洛伐他汀（Lovastatin），辛伐他汀（Simvaststin），普伐他汀（Pravastatin）；第二代的氟伐他汀（Fluvaststin）为人工合成的消旋体；第三代为人工合成的对映体，包括匹伐他汀（pitavastatin）和罗伐他汀（rosuvastatin）等。他汀类药物中的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和美伐他汀是天然化合物，洛伐他汀通过对其化学结构的改造可以得到普伐他汀和辛伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀抑制HMG-CoA还原酶前必须经过代谢将其非活性的内酯形式转变成相应的开环羧基形式。普伐他汀主要作用于肝脏，在体内主要以有活性的开放酸盐结构存在。分子结构和相对分子质量相近的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀仅在疗效、耐受性等方面的程度上稍有差异。
阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀等是完全人工合成的化合物，氟伐他汀在体内不需要进行代谢转化就具有药理活性，因为氟伐他汀是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物。阿托伐他汀和氟伐他汀比洛伐他汀和辛伐他汀的水溶性大、脂溶性小，原因是阿托伐他汀和氟伐他汀都具有氮杂环和氟苯环的结构。
他汀类药物降低血脂的机制一方面是：由于他汀类药物在结构上与还原酶，HMG-CoA还原酶相似，而HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶，但是他汀类药物比HMG-CoA对酶的亲和力要高出10000倍，所以他汀类药物在体内可以竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使肝脏合成apoB-100的水平降低，从而降低了VLDL的合成。另外一方面来说通过机体的自身的调节机制，增加了肝细胞膜上LDL受体的数量和活性、加强了LDL与其受体的结合力、加强在血浆中摄取LDL的能力，最后通过最终代谢成为胆汁酸排出体外，进而降低了血浆中LDL和VLDL的水平。除此以外，他汀类药物还可抑制血管平滑肌细胞的增值、迁移并促进凋亡，同时还可抑制血小板的聚集。
服用他汀类药物后出现的较常见的不良反应有肠道不适、皮疹、头晕、头痛、视觉模糊、觉障碍等，针对上述状况需要对肝功能进行监测。阳痿和失眠等症状都是较少见的。还有些很罕见的不良反应，如：肌炎、肌痛、横纹肌溶解等，这些疾病的症状为肌肉疼痛、乏力、发烧并伴有血肌酸磷酸酶升高，肌红蛋白尿等。
他汀类降脂药物强于其它降脂药物在于它的选择性好、疗效好、副作用少，能够显著降低冠心病的发作率和死亡率，所以他汀类药物在降血脂药物中占据着极其重要的地位。他汀类药物中的阿托伐他汀是最畅销的药物，自2000年以来其销量居于世界首位，临床上应用最广。阿托伐他汀是治疗高胆固醇血症的主导药物。
2.2阿托伐他汀钙药物简介
阿托伐他汀钙（Atorvaststin calcium）最早是由美国的华纳-兰伯特公司开发的品种，1997年注册上市后并入辉瑞公司，我国在2003年6月批准辉瑞公司的阿托伐他汀钙片的进口注册申请，商品名为立普妥（Lipitor），剂型为片剂，国外的上市规格有三种，10mg、20mg、80mg，国内进口的与国外是不一样的，也有三种规格，10mg、20mg、40mg。国内在目前只有大连辉瑞制药、河南天方药业、北京嘉林生物制药有售，商品名分别为“立普妥”、“尤佳”、“阿乐”[6]。
阿伐他汀钙是指阿托伐他汀的钙盐三水化合物，化学名称为：[R-（R′,R′）]-2-（4-氟苯基）-b d -二羟基-5-（1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[（苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。分子式：C66H68GaF2N4O10•3H2O，分子量：1209.42。阿托伐他汀钙具有较强的苦，极微溶于水，而且稳定性差，对潮湿、热、光和酸性环境都高度敏感。在甲醇中易溶，在乙醇或者丙酮中微溶，在氯仿、乙醚中几乎不溶。在酸性条件下，阿托伐他汀钙会降解为相应内酯，从而使得其药理活性降低[7]。阿托伐他汀钙的分子结构式如下：