阿托伐他汀钙片的制备及其溶出度考察+文献综述(4)
分子式：C66H68GaF2N4O10•3H2O 分子量：1209.42
图1 阿托伐他汀钙结构式
2.3药理学机制
3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇前提）这一步骤中，HMG-CoA还原酶是一种限速酶，阿托伐他汀钙对HMG-CoA还原酶起着竞争抑制性作用，在肝脏内甘油三酯和胆固醇合并成VLDL，随后释放入血输送至周围组织。综上所述：阿托伐他汀钙的作用一个方面是抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成来降低血脂中脂蛋白和胆固醇的含量，另一个方面是增加细胞表面肝脏LDL受体来增加LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀使LDL的颗粒数和生成量降低，并且显著性增加了低密度脂蛋白胆固醇受体活性，使循环中的低密度脂蛋白胆固醇颗粒质量发生有益的变化。一般的降脂药对纯合子家族性高胆固醇患者无明显疗效，但阿托伐他汀钙可以使这类患者的低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低。临床试验已经证实阿托伐他汀可明显减少（30%~46%）的总胆固醇，（41%~61%）的低密度脂蛋白胆固醇，（14%~33%）的甘油三酯及（34%~50%）的载脂蛋白B，并且同时不同程度地升高高载脂蛋白和密度脂蛋白胆固醇的浓度。业内已证实，降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、和载脂蛋白B可以使心血管疾病的发生率和死亡率降低。以mg/kg体重计算，大鼠的最大使用剂量要高于人的最大使用剂量（80mg/天）的63倍，以总抑制活性推算出的（AUC0~24）值计算，大鼠值高出8~16倍。在用小鼠进行的一项2年研究中表明小鼠的最大使用剂量按mg/kg体重计算比人的最大使用剂量高250倍，在最大使用剂量下雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率会增加。按AUC0~24计算，小鼠的全身用药量高出人体全身用药的6~11倍。
2.4阿托伐他汀钙片药物代谢动力学
人体在口服阿托伐他汀钙片后迅速吸收，吸收程度与剂量成比例增加，在1~2h之间就可以达到血浆浓度。与口服溶液剂相比较而言其生物利用度为95%~99%，但绝对生物利用度大约为12%。HMG-CoA还原酶在体内抑制利用度低的原因是循环钱胃肠粘膜清除和肝脏首过效应。98%以上的阿托伐他汀钙在吸收后与血浆脂蛋白结合，平均分布容积为381升。细胞色素P450在代谢过程中将阿托伐他汀钙代谢成邻位和对位羟基衍生物及其他β-氧化产物，体外实验已经显示邻位羟基化合物和对位羟基化合物与阿托伐他汀在对HMG-CoA还原酶的抑制作用效果方面相当，而且，而且对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性大约70%来源于阿托伐他汀的活性代谢产物。阿托伐他汀无明显的肝肠再循环并且主要通过经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。阿托伐他汀在血浆中消除的平均半衰期约为14h。由于阿托伐他汀的活性代谢产物的影响使得对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期延长至约为20~30h。
2.5阿托伐他汀钙与其他药物的相互作用
阿伐他汀钙与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用后诺酮的AUC增加30%，炔雌醇的AUC增加20%；与地高辛合用时，在多次给药后显示地高辛的稳态血药浓度增加约20%并且应当对地高辛浓度进行监测；与红霉素合用后血浆中阿托伐他汀浓度约增高40%。与环孢菌素、烟酸、红霉素及吡咯类抗真菌药合用会使肌病发生率增加；与含有氢氧化镁和氢氧化铝等抗酸药混合使用后血浆中阿托伐他汀和其代谢产物的浓度下降约35%，但是对于它使血清LDL-C水平的降低作用未受影响；由于HMG-CoA抑制剂与泰利霉素联合使用时会极大增加肌病发生的危险，从而禁止阿托伐他汀和泰利霉素的联合使用；与考来烯胺（消胆胺）合用时，虽然本品在血浆中的浓度降低了约25%，但对LDL-C的降低效果比单用本品或考来替泊的效果都大；沙奎那韦可能会竞争性抑制阿托伐他汀的代谢从而增加了其生物利用度，使发生肌病和横纹肌溶解症的风险增大；虽然依泽替米贝与阿托伐他汀的联合使用有协同作用，但依旧可见头痛、乏力、恶心、腹痛、腹胀、腹泻等一系列不良反应，所以联合用药前应进行肝功能测定，联合后需进行肝功能监测。