摘    要：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯是合成尼达尼布的重要原料药，根据已知合成工艺，确定工艺生产过程中有N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇乙酸甲酯4种有机溶剂残留，参考《中国药典》2015版四部通则（9101），采用顶空采样-毛细管气相色谱程序升温法，FID检测器，建立了测定DMF、甲醇、乙醇和乙酸乙酯残留量的方法。通过对专属性、线性、定量限和检测限、精密度、准确度、耐用性等项目的研究，试验结果均符合方法验证的接受标准，确定此方法准确、便捷，灵敏度高，精密度高，适用于原料药的残留溶剂检测。

关键词：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯；残留溶剂；原料药；方法验证

Abstract：Methyl 2-oxoindole-6-formate is an important raw material drug for synthesizing Nintedanib. According to the known process, four kinds of organic solvent residues, N,N-dimethylformamide (DMF), methanol, ethanol and ethyl acetate, were determined in the process of production. Referring to Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (2015, Vol. IV, 9109) headspace sampling - capillary gas chromatography programmed temperature method and FID detector were used to establish a method for the determination of the residual solvents of DMF, methanol, ethanol and ethyl acetate. Through the studies on specificity, linearity, quantitative limit and detection limit, precision, accuracy, durability and other items, the test results are in line with the acceptance standard of method validation, to determine the method is accurate, convenient, with high sensitivity, and high precision, suitable for the determination of residual solvent in bulk drugs.

Keyword: Methyl 2 - oxoindole - 6 - formate； Residual solvent； Bulk drugs；Method validation

目  录

第一章 引言 1

第二章 2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯残留溶剂分析方法研究 1

2.1生产合成工艺 1

2.2色谱条件 2

2.2.1进样系统 2

2.2.2色谱柱 2

2.2.3检测器 2

2.2.4柱温程序 3

2.3溶液配制 3

2.4进样程序 3

2.5计算及标准规定 4

第三章 实验仪器与试剂 4

3.1实验仪器 4

3.2实验试剂 4

第四章 分析方法验证 5

4.1.专属性 5

4.2. 定量限和检测线 7

4.3. 精密度 8

4.4. 线性和范围 9

4.5. 准确度 11

4.6. 耐用性 13

第五章 结论 14

参考文献 15

致谢 16

第一章 引言

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的一种进展性疾病,死亡率高。[1]2014年10月，FDA正式批准勃林格殷格翰的尼达尼布(Nintedanib，商品名Ofev)用于治疗特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)。【2】尼达尼布的作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体( VEGFR )、血小板衍生生长因子受体( PDGFR )和成纤维细胞生长因子受体( FGFR )的信号传导途径参与肺纤维化的，经研究证明尼达尼布对人肺上皮细胞( A549 ) SP - D的表达具有调节作用，可用于治疗IPF，【3】是一种具有巨大发展潜力的药物，具有很好的市场前景。