蛋白糖链的改造研究+文献综述(2)
世界卫生组织在2014年初发布的世界癌症报告中指出，全球癌症患者的数量正以惊人的速度增加，必须立即实施有效的预防战略才能减轻癌症负担。科研学者也开始研究起有没有一种药物能有效的对抗癌细胞，经过一段时间的研究他们利用单克隆抗体对抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗。这个概念就是ADC药物的起源。
但是在临床实践中，治疗性抗体虽然靶向性强，但是由于其分子量大对于实体瘤的治疗效果有限。小分子的化学药物虽然具备对癌细胞的高度杀伤效力，却也常常误伤正常细胞，引起严重的副作用。为了改进药物能对癌症细胞有足够的杀伤力有能保持其准确性，将单克隆到得到的抗体进行进一步的修饰。用糖蛋白进行抗体的糖基化修饰可以得到不同生物活性的抗体。
蛋白质的糖基化是翻译后修饰的主要方式，糖基化修饰对蛋白质的结构和功能有着显著的影响。与蛋白质的合成不同，糖基化的方式多种多样，没有固定的模式，这也导致了糖蛋白结构的多样性。糖蛋白是许多生理活动的基础，然而天然合成的糖蛋白在结构上通常是不均匀的，这种不均匀的性质给糖蛋白的研究带来了很大的困难。目前的合成均一的糖蛋白方法是糖基化后的氨基酸固相或液相合成、寡糖链与多肽的偶联、化学合成和酶催化合成四种方法。
1.1 ADC药物的研究与进展
理想的药物就是把具有优异临床疗效的靶向特异性抗体和小分子药物的药代动力学结合起来，这就是抗体-药物偶联物（ADC）。抗体-药物偶联物结构是具有靶向作用的单克隆抗体与具有特定药理学特性（如细胞毒作用）的化合物结合[1]。20世纪初，保罗•埃尔利希（Paul Ehrlich）提出利用偶联有白喉毒素的多克隆抗体作为“魔术导弹”治疗肿瘤[2]。1976年，科勒（Kohler）和米尔斯坦（Milstein）通过细胞融合技术成功地研制出了杂交瘤细胞，该细胞能生产具有确定抗原特异性的单克隆抗体。1986年，第一个用鼠杂交瘤生产的治疗性单克隆抗体OKT3，被美国FDA批准用于预防器官移植的排斥反应。
ADC包括靶头抗体、间隔子、化学连接子和药物如细胞毒药物等4部分，其中靶头（如抗体）是ADC的制导系统，能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞，有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。通过靶向特定抗原，ADC有效地渗透到肿瘤组织，并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体，释放效应分子[3]。
ADC药物作用原理可分为7步：（1）人源化抗体与药物偶联物（ADC）形成药物导弹。在研发实验室证实患者的免疫系统不会排斥这种ADC。（2）人源化抗体通过抗体的某些分与高活性的药物偶联物（ADC）形成一个药物偶联物。（3）当这种ADC静脉给药后，通过血液循环系统将ADC输送到靶部位。（4）ADC到达一个特殊蛋白质，大量ADC在癌靶出现。（5）ADC发现癌靶细胞，并结合到靶细胞上。（6）在癌细胞里，药物从抗体上分离。（7）药物达到目标癌细胞，发挥治疗作用[4]。
2014年，美国FDA药品评价和研究中心批准了41个新分子实体和生物制品许可申请，其中，抗肿瘤领域显示了强劲的尽头，新生9例新药，而在这9例新药中抗体类药物占据了半壁江山的位置，达到了4例药物。分别是：美国礼来公司的雷莫芦单抗（Ramucirumab）；美国默沙东公司的派姆单抗（pembrolizumab）；安进公司的 BiTE 单抗 Blinatumomab；百时美施贵宝的 PD-1 免疫检查点抑制剂 Nivolumab。相信这之中不乏即将成为“重磅炸弹”的药物。下面，简要使用两个实例探讨一下单抗药物以及ADC药物在癌症治疗中的应用。
赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），由罗氏研发用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。在体外及动物实验中，曲妥珠单抗均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。同时，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）的潜在介质：在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。