蛋白糖链的改造研究+文献综述(3)
2013年FDA批准的罗氏的Kadcyla（Trastuzumab-DM1，T-DM1），通过马来酰亚胺上不能断裂的硫醚键作为桥联将美登素衍生物DM1随机的寄存到抗Her2的赫赛汀（Herceptin，Trastuzumab曲妥珠单抗）上，不仅实现了降低药物机体系统的毒性，也很好的通过赫赛汀抗体对过表达Her2癌细胞的识别而具有更好的导向性。T-DM1结构中的曲妥单抗抗体特异性识别乳腺癌癌细胞表面过度表达的HER2并与之结合，一方面通过抗体Fcγ介导的抗体依赖的细胞毒作用（Antibody-Dependent Cellular Cytoxicity，ADCC），通过免疫细胞的参与来吞噬杀死癌细胞，或者通过曲妥单抗阻断HER3/PI3K/AKT信号通路来抑制并杀死癌细胞；另一方面，在抗体抗原结合后，激活癌细胞的内吞作用（Internalization）将T-DM1/HER2复合物内吞到癌细胞中,在细胞中溶酶体（Lysosome）的作用下,将复合物降解，释放出抗体(T)和DM1部分，产生具有活性的代谢产物与微管蛋白结合从而阻止微管的聚合，同时抑制微管的动态不稳定性。从而到达降解微管的目的进而促使癌细胞的凋亡（Apoptosis）杀死癌细胞。
当前，ADC市场仍处于起步阶段，仅有2个药物上市，即武田和西雅图遗传学公司的Adcetris和罗氏的Kadcyla。但在2014年的市场市值预计将超过6亿美元。未来10年，预计将有7-10个ADC新药上市，2024年ADC市场将达到100亿美元。虽然现在ADC药物还没有走进人们的世界，但我相信用不了多久人们就会用上这种药物来治疗癌症等一些其他现在无法治疗的疾病。
1.2 单克隆抗体研究与进展
抗体是一种免疫球蛋白，它是机体在抗原刺激下产生的球蛋白能与该抗原特异性结合。1975年,科勒和Milstein建立淋巴细胞杂交瘤细胞技术,他们把储备抗原免疫小鼠脾细胞和体外无限增长的骨髓瘤细胞融合,形成B细胞杂交瘤。这种杂交瘤细胞同时具有两种细胞的特征，既能在体外的培养液中快速无限的增殖且永生不死，也能像脾淋巴细胞那样合成和分泌特异性抗体。通过克隆可得到来自一个单一的杂交瘤细胞的单克隆系，即杂交瘤细胞系，通过这个单克隆系产生的抗体是针对同一抗原决定簇的高度同质的抗体，即所谓单克隆抗体，简称单抗。
与多抗相比，单克隆抗体有着极高的纯度，专一性强、良好的重复性、且产量稳定，可持续供应。随着单克隆抗体技术的进步，它给免疫学领域带来了一次巨大的变革，而且它在生物医学科学的其他领域也有着极广泛的应用，促进了众多学科的发展。
单克隆抗体技术虽然在研制方面取得成功，但在临床应用方面仍然进展缓慢，主要因为单克隆抗体大多是鼠源性的，而鼠源性的单克隆抗体用于人体治疗时存在诸多问题：鼠源单抗会在人体中产生人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody, HAMA）反应，在人体循环系统中被很快清除，因为鼠源抗体在人体中不能有效激活补体和Fc 受体相关的效应系统。因此，单克隆抗体在之后的研究重点就是保留对特异抗原表位的高亲和力的同时进行人源化和全人化的改造，减少非人源抗体的免疫源性。此外，传统杂交瘤技术还存在制备周期长，成本较高，杂交瘤细胞不稳定和抗性易丢失等缺陷。