达比加群酯中间体合成新路线的研究(2)
2.6.4 实验注意事项 21
2.7 A4的制备 21
2.7.1 反应方程式 21
2.7.2 反应所需物料 21
2.7.3 实验步骤 22
3 实验结果与讨论 23
3.1 合成A2的条件优化 23
3.1.1 反应方程式 23
3.1.2 缚酸剂对A2反应转化率的影响 23
3.1.3 实验小结 23
3.2 合成A3的条件优化 24
3.2.2 醋酸用量对A3反应的影响 24
3.2.3 实验小结 24
3.3 合成A4的条件优化 24
3.3.1 反应方程式 24
3.3.2 不同溶剂对反应产率的影响 24
3.3.3 不同对氨基苯腈的当量对反应产率的影响 25
3.3.4 实验小结 25
3.3.5 谱图数据 25
4 结论 26
致谢 27
参考文献 28
1 前言
近年来的医学与健康等调查研究发现，血栓性疾病发病率高居不下，严重威胁着人类的生命健康，因此对血栓性疾病的治疗研究成为当代医学的重点和热点项目之一。目前对治疗血栓有较好效果的药物有华法林、肝素、利伐沙班、文生素K拮抗剂、比伐卢定、水蛭素等。[1]
达比加群酯作为一种新型的直接凝血酶抑制剂，具有华法林等其他抗血栓药物不可比拟的优点。[2]达比加群酯与药物间相互作用的较低可能性以及不与食物发生相互作用的特性，是治疗抗血凝领域和预防潜在致死性血栓领域是一项重大突破，具有标志性意义。
2010年，随着美国FDA批准达比加群酯的上市，国内外对它合成的研究也越来越多越来越细致。虽然已有勃林格殷格翰公司、林国强等人[3]对其合成方法进行了研究和不断的条件优化，但依然有许多可改进的地方。本文即是在研究总结了前人对达比加群酯及其衍生物、中间体等的合成路线后，对达比加群酯的一种重要中间体A4的新合成路线的研究进行自主创新和条件优化。
1.1 本课题研究背景概述
过度的止血即凝血，是一种病理学过程，会导致血栓的形成，而血栓形成又易引发心血管疾病导致死亡。了解凝血机理便于对比各种抗血栓药物的药理安全性以及潜在的应用前景。对凝血过程的解释一般有：一种是连锁凝血，通过两个平行且独立的过程，即外部和内部过程，使得X因子活化产生Xa因子，从而使凝血原转化为能使纤文蛋白原转化为纤文蛋白的凝血酶，纤文蛋白的形成导致血栓形成；另一种是凝血过程的解释，即凝血包括3个步骤：引发、扩增和繁殖。这和细胞表面的组织因子(TF)有密切关联，引发阶段中，在细胞组织因子的作用下，IX因子和x因子会转化为能使凝血原转化为凝血酶的xa—Va因子；在扩增阶段中，凝血酶正反馈活化血小板，从而产生VIIIa、Va、XIa因子；在繁殖阶段中，活化的血小板使得大量的X因子转化为Xa—Va因子，导致凝血发生。
达比加群酯是一种新型的抗血栓药物，在了解其物质结构进而合成该物质之前，务必要了解血栓性疾病的相关病理过程。临床上将血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病称为血栓性疾病。[4]血栓形成主要原因有以下几点：[5]1、血管内皮损伤，2、血小板活化，3、凝血过程启动，4、抗凝活性减低，5、纤溶活性降低，6、血流异常。达比加群酯的抗凝血机理简单来说就是进入体内后转化成有药物活性的达比加群，直接抑制凝血酶的作用而间接抑制血栓的形成。
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