潜在抗肿瘤先导化合物N-[3-氟-4-（7-异羟肟酸）-庚氧基苯基]-6,7-二甲氧基喹唑啉(3)
1.2.2 抗肿瘤药物的适应症
1、对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；
2、对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、消化道癌、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处播散；对某些肿瘤如视网腊母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药物可提高放射治疗的疗效；
3、对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻病人的痛苦，延长寿命；
4、对某些表浅肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。
此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自体免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排斥反应[6]。
1.2.3 抗肿瘤药物的不良反应
1、骨骼抑制：白细胞、血小板下降较明显，可导致感染和出血，有的有红细胞和血红蛋白下降；
2、消化道反应：如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等；
3、口腔粘膜反应：如口炎、咽炎、溃疡；
4、有的药物可引起神经系统毒性症状如周围神经炎等，有的药物可引起出血性膀胱炎；少数药物如阿霉素及正定霉素对心肌有影响。
此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾上腺皮质机能有抑制[8]。
1.2.4 我国抗肿瘤药物的开发现状
我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等[15]。
目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种 (如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等) 因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。
我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区的数据)。
1.3喹唑啉类化合物
1.3.1喹唑啉的合成及生物活性研究
喹唑啉是药物化学中的优势骨架结构,含有喹唑啉骨架的化合物具有抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗HIV和抗肿瘤等多种生物活性。尤其是在抗肿瘤药物研究领域,喹唑啉类化合物发挥了重要作用。以喹唑啉为骨架的化合物对多种抗肿瘤药物靶标,如EGFR、PARP、MPSK1、JAK2、CHK-2以及Pinl等,均展现出了明显的抑制活性。特别是4-芳氨基喹唑啉类抗肿瘤药物Gefitinib、Erlotinib和Lapatinib在临床的成功应用[1],更是增加了研究者对喹唑啉类抗肿瘤药物的研究兴趣。本课题组在研究Pinl抑制剂的过程中,发现了具有抗肿瘤活性的新结构的喹唑啉类先导化合物XLN-306,为了进一步提高化合物的抗肿瘤活性,并改善化合物的溶解度,本论文进行了以下几方面工作： 1.本论文综述了喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物研究中的应用。结构多样的喹唑啉类化合物为发现抗肿瘤药物奠定了物质基础。 2.以XLN-306为先导物,对喹唑啉2-位,4-位和6-位取代基进行结构改造,设计合成了45个6-氯、6-硝基和6-氟取代的喹唑啉类衍生物,所有化合物均经过1HNMR和ESI-HRMS鉴定。 3.通过MTT法评价了45个目标化合物对多种肿瘤细胞的抑制作用[2]。发现33个化合物对多种肿瘤细胞生长的抑制活性IC50值在微摩尔水平,其中WYK-431和WYK-417对BGC823细胞毒活性在10-7M水平[3]。 4.构效关系研究表明：(1)喹唑啉6-位取代基的活性顺序为ClN02F；(2)在喹唑啉2-位哌啶环上引入小体积疏水性基团,柔性亲水性基团和脂环型亲水性基团对化合物的活性有利：以酰胺键引入大体积亲不性基团对化合物的活性不利。 5.体内抗肿瘤活性研究表明：化合物WYK-431有较强的体内抗肿瘤活性,对H22移植瘤小鼠肿瘤生长的抑制率为75%(给药方式：100mg/Kg x5)。WYK-431的发现,为发现新型抗肿瘤药物提供了先导结构,经结构优化,有可能发现新作用机制的抗肿瘤药物[16]。