M4酸为原料度他雄胺的合成研究(2)
4.1.5 反应物摩尔比对收率的影响 18
4.1.6 反应终点的确定 18
4.2 度他雄胺的精制过程 19
4.2.1 乙腈用量对收率的影响 19
4.2.2 精制温度对收率的影响 20
5 结论 21
致 谢 22
参考文献 23
附 录 24
1 前言
1.1 度他雄胺的简介[1]
度他雄胺，化学名称为(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，为第二代5α还原酶抑制剂，是目前第一种也是唯一一种同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的药物，由葛兰素公司研究开发，2002年l0月10日由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，商品名Avodart，在欧洲市场的商品名为AvolveTM。结构式如下：
度他雄胺是合成4-氮杂类甾醇化合物，为细胞内酶。度他雄胺为白色至淡黄色粉末, 熔点为242~250℃，不溶于水, 溶于乙醇(44mg/mL) ，甲醇(64 mg/mL) ，聚乙二醇400(4 mg/mL)。
1.2 度他雄胺的药理学研究[2]
度他雄胺是合成4-氮杂类甾醇化合物，为细胞内酶，用于预防与治疗良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）。良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者的常见病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。睾酮在5α还原酶的作用下转化成DHT。还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶，Ⅰ型同工酶对生殖系统发挥作用，Ⅱ型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化。度他雄胺同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶，从而抑制睾酮转化成二氢睾酮，它与5α还原酶组成稳定的结合体，体内和体外试验显示结合体的离解非常慢，而且度他雄胺对雄激素受体没有亲和力。
男性型脱发患者由于毛囊外毛根鞘及真皮乳头中5α还原酶水平增高，使睾酮转换成DHT的量增加。DHT结合雄激素受体后进人细胞核，在核内控制毛发生长基因的表达，结果毛囊变小，而致毛发脱落。度他雄胺能显著降低头皮、血浆中DHT水平，减少毛囊中DHT量，结果阻止了头皮毛囊变小，逆转脱发过程[3]。
1.3 度他雄胺的药代动力学及不良反应[4]
度他雄胺口服吸收较好，也可通过皮肤吸收，11.5%进入精液。口服1~2周血药浓度达峰值，99%与血浆蛋白结合，其中96.6%与α-2糖蛋白结合，口服生物利用度不受食物影响。大部分通过肝脏代谢，代谢物经粪便排出。稳态时度他雄胺的消除半衰期为5周，口服度他雄胺0.5mg/d，1 a的平均稳态浓度为40ng/mL，服药1个月的血药浓度为稳态浓度的65%，服用3个月约为稳态浓度的90%。疗程为6~12个月。由于其半衰期长，停药4~6周仍可在血浆中检测到度他雄胺( > 0.11ng/mL)。度他雄胺能显著降低头皮、血浆中DHT水平，其降低DHT的最大药理效应呈剂量依赖性，每日口服度他雄胺0.5mg，在用药1~2周测定DHT的血浆浓度，结果平均血浆浓度分别下降85%和90%，而治疗2周的患者，DHT平均血浆浓度下降94%，,睾酮血浆浓度增加19%，仍然在生理范围内。同时促甲状腺激素在52周上升12.4%，促黄体激素增加到12%，12周增加到19%。
长期服用度他雄胺引起的不良反应轻微而短暂，且发生率低，随着治疗的进行，不良反应会逐渐减少。在一项由4300例BPH患者参加的随机临床研究中，2155例患者服用度他雄胺，其中1772例用药la，年龄47-94岁，平均66岁，> 90%是白种人，总计267例因不良反应退出试验，这些不良反应大多与生殖系统有关，研究者分析认为在这些病例中，度他雄胺组与药物有关的不良反应为3%，安慰药组为2%，在治疗过程中出现了下列与药物有关的不良反应：性欲降低(度他雄胺组3%，安慰药组2%)；阳痿(度他雄胺组5%，安慰药组3%)；射精障碍(度他雄胺组2%，安慰药组1%)；性功能障碍(度他雄胺组<1%，安慰药组<1%)；男子女性化乳房(度他雄胺组<1%，安慰药组<1%)。因前列腺增生引起前列腺癌的概率较大，所以将前列腺癌列为不良反应的考察指标，与安慰药(<1%)相比，度他雄胺(<1%)不会有更高的发生率。而在志愿者的研究中，志愿者每日口服度他雄胺5-40mg(治疗剂量的8倍)，服用7d，没有出现不良反应。因度他雄胺没有特定的解毒药，在怀疑过量时应充分考虑度他雄胺的长半衰期。妇女、儿童对度他雄胺或其他5a还原酶抑制药易产生变态反应者禁用。因度他雄胺可致男性胎儿畸形，且可通过皮肤吸收，孕妇及可能怀孕的妇女应避免接触。服用度他雄胺的患者至少在停药6个月后方可献血。
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