M4酸为原料度他雄胺的合成研究(3)
度他雄胺在肝脏通过CYP3A4代谢，体外试验显示，CYP3A4抑制药如利托那韦、酮康唑、文拉帕米、地尔硫卓、西咪替丁和环丙沙星可增高血浆中度他雄胺的浓度，而和坦索新、特拉唑嗪、华法林和考来烯胺没有药理学和药动学的相互作用。
1.4 临床应用
1.4.1 度他雄胺治疗前列腺增生症[5]
Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是: 年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30 cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。排除的标准是：剩余尿> 250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α-2受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA ≤1.5ng/ mL或≥10ng/mL。他们把度他雄胺0.5mg/d同时用于三个平行的、随机的、安慰剂对照的试验：ARIA3001 (只在美国)、ARIA3002 (只在美国)和ARIA3003 (在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家) 共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90 %，在1个月时尿流率增加，在3个月时症状改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的机会减少。在1个月的单盲、应用安慰剂的时段后，共4325例病人被随机分配至度他雄胺0.5mg/ d组及对照组中。第一个终点是AUA症状评分及急性尿潴留的危险发生变化；第二个终点是前列腺体积变化Qmax、手术干预、血清PSA、睾酮和DHT变化及药物的安全性和耐受性。2951例(68%) 完成了24个月试验。到1个月时，58%的病人DHT减少90 %以上；12个月时，85%的病人减少90%以上；24个月时，血清DHT水平降低90.2%。血睾酮增加24.5 %。前列腺的总体积及移行带体积分别降低25.7%和20.4%。在3个月时AUA症状评分就有改善，6个月时明显改善，到24个月时减少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1个月时就有改善，到24个月时增加2.2 mL/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危险减少57%；与BPH相关的手术的危险减少48%。
从生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持续地抑制DHT。在3个月时，与对照组相比最大尿流率就有显著改善，6个月时症状就有明显改善。对前列腺较大、PSA 水平较高的病人应用度他雄胺后改善最明显。Roehrborn等还对长期服用度他雄胺的安全性及有效性进行了评价。他们汇集了多中心、随机、对照试验的两阶段资料，病人口服度他雄胺2年，再进入2年的开放性延伸期。参试标准是50岁以上、临床诊断为BPH、前列腺体积≥30 cm3、IPSS评分≥12、最大尿流率≤15 ml/s、PSA 1.5-10ng/mL。共2802人参加了双盲研究，1908人(68%)完成了试验。在进入开放期的1570人中，569人用度他雄胺治疗48个月。在最后随访时发现，两阶段都用了度他雄胺的病人前列腺体积减小26.2%，IPSS评分降低6.1分，最大尿流率增加2.8mL/s。均明显优于安慰剂/度他雄胺组。在开放阶段，有急性尿潴留者不到2%，需手术者不到1%。他们认为用度他雄胺治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT减少93%而没有使副作用增加。
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