N-（3-氯-4-（7-异羟肟酸）-庚氧基苯)-6,7-二甲基喹唑啉-4-胺的合成研究(2)
细胞信号转导通路的失调从而引起的细胞无限增殖是细胞癌变的真正机理，这一点是在数十年中人类对于生物学和医学等相关学科进行持之以恒的探索后才最终得出的。而与此同时，抗肿瘤药物的研发理念也正在发生前所未有的重大转变。过去数十年中，专家对于抗肿瘤药物的研发重心是放在传统细胞毒药物上的，然而当前这一中心正随着肿瘤生物学和衍生学科的快速发展而逐步转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的研究上。这是一类新型的特异性的抗肿瘤药物。
目前抗肿瘤药物的发展趋势主要有以下几点：(1)研究对象主要是占据恶性肿瘤90％以上的实体肿瘤；(2)通过从天然产物中提取活性成分：(3)研究逐渐从肿瘤的发生扩散机制为出发点探索寻找新的酶、受体、基因靶点：(4)研究如何大规模快速筛选；(5)怎么样可以把像结构生物学，药物基因组，DNA芯片这样的新技术应用到对于抗肿瘤药物的研究当中去[2]。
靶点特异性抗肿瘤药在治疗效果上存在着高选择性、低毒性等特点。这是因为和传统细胞毒药物相比，靶点特异性抗肿瘤新型药物更加具有针对性，不具有选择性差、毒副作用强、容易产生耐药性等缺点。该类新型抗肿瘤药能够更加识别分辨出肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，从而对症下药，实现治愈。
目前，下列几种新靶点已然在被国际上众多科学家们给予了极大的关注，其中包括了：(1)以细胞信号转导分子为靶点，包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；(2)以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；(3)减少癌细胞脱、粘附和基底膜降解：抗转移药；(4)以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；(5)针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂：(6)促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；(7)特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；(8)增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；(9)提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；(10)针对癌基因和抑癌基因：基因治疗一导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌[3]。
1.2常见的抗肿瘤药物
1.2.1干扰核酸生物合成的抗肿瘤药物
胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase，TS)，是一种由相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶。TS是能对体内胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程起到相应的限速作用。因为生物体的DNA的合成过程一定要有胸腺嘧啶核苷酸的参加才能完整进行，如果细胞得不到外源性的胸腺嘧啶，胸苷酸合成酶的限速作用将能直接限制体内胸腺啶脱氧核苷酸(DTMP)的合成以及后续人体内的DNA合成。众所周知，体内正常细胞的增长速度远远小于体内的肿瘤细胞。与之对应的是，肿瘤细胞DNA合成所需的胸腺嘧啶需求数量水平也远远高于正常细胞。也就是说，限制肿瘤细胞内胸腺嘧啶的生成速度可以通过抑制TS活性来实现。而一旦肿瘤细胞的DNA合成受到极大地限制不能以正常的速度来进行，合成出缺陷的DNA，后续就会进一步引发细胞裂解以及细胞凋亡，达到消灭肿瘤细胞的目的。因此，TS作为化疗药物一个非常重要的理想作用靶点日益引起了人们的广泛重视。
在人体中，叶酸经过叶酸还原酶的作用生成二氢叶酸，再由二氢叶酸还原酶经过催化得到四氢叶酸。其中，NADH+和文生素C必不可少。而四氢叶酸，是一类辅酶，在细胞各项活动中具有举足轻重的地位。基于此，一旦由THF参与细胞的一氧化碳的代谢使得叶酸不能转变成四氢叶酸，而这类情况往往在生物体内缺乏叶酸还原酶或者某些药物抑制了叶酸还原酶时发生，相应细胞的发育和生长就会受到造成巨大的影响。抗叶酸剂就是利用上述原理，以叶酸依赖性酶为靶点，主动合成出与叶酸依赖性酶结构相似的一类化合物，从而达到一种欺骗的生物效果。一旦这些设计合成的化合物和酶结合后，便可以阻止正常底物与酶的结合，从而干扰细胞的叶酸代谢[4]。目前，为了合成获得生物活性更高、药理作用更加明显、临床毒副作用更小的抗叶酸剂衍生物，人们主要利用软药设计、前药原理、电子等排等手段，改变和优化先导化合物的药效团部分[5]。尽管，近期有科学工作者在经典抗叶酸类似物的合成上得到了一些生物活性较好的抑制剂，比如说，TS—DHFR双抑制剂显示出较广泛的抑制效果和较好的生物活性及临床治疗效果。无疑，这类双抑制剂的成功研发会给人们的设计思路带来新的启迪和重大改变，从而来提高经典抗叶酸类似物的研制进程[6]。但总体来说，经典抗叶酸类似物进展始终较为缓慢，有待进一步探索和突破，也因此非经典抗叶酸类似物成为了人们合成最多的抗叶酸剂。
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