医药中间体3-溴乙酰基-8-硝基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶的合成研究(2)
3.2.2 化合物3的合成 14
4 结果与讨论 17
讨论 17
致谢 19
参考文献 20
附录 25
1 前言
1.1 世界医药及中间体市场概况
1.1.1 世界药品市场
全球医药市场保持了数十年的高速、稳定的发展, 上世纪 90 年代是全球医药业发展的黄金期,许多产品成为重磅炸弹药物, 重磅炸弹药物十年来增长近 4 倍。2004 年全球医药市场突破 5 000 亿美元,北美是最大的药品市场中心[1,2]。
大量专利药品面临到期, 到 2005 年, 销售量前100 位的处方药中有 53%专利到期, 它们在 1998 年的销售收入达到 530 亿美元。随着品牌药专利到期,对低价药物的需求使得非专利药市场越来越大, 2004年非专利药销售增长 9.7%, 非专利药申请 ANDA 数量从 2003 年的 320 件增加到 2004 年的 635 件, 预计到 2009 年, 全球非专利药品将拥有 690 亿美元的市场[3]。
1.1.2 世界中间体市场
医药中间体包括中间体化学品、活性药物组分、非活性添加组分及生产过程化学品。近年来世界医药中间体年销售额 400~700 亿美元。增速最快的是高活性成分 (HPAPIs)[4]、危险化学品 (HC)[5]和生物医药中间体[6]。高活性成分 (HPAPIs) 市场以每年 19%的速度增长, 预计可从 2005 年的 3.13 亿美元发到2009 年的 6.28 美元[7]。
世界品牌大制药企业专注于提高核心竞争力, 侧重药物的研发与销售。为了缩短新药研发周期, 降低新药研发费用, 提高资金周转率, 中间体一般都是外包订制生产。由于亚洲特别是中国和印度制造成本低廉, 加上近年来其产品质量和信誉的提高, 欧洲和北美的制药厂商大量从中国和印度采购中间体, 且其兼并重组大都面向印度和中国[8,9]。印度已不满足于一般 中 间 体 化 学 品 的 生 产 , 开 始 介 入 高 活 性 成 分(HPAPIs) 市场。印度有 70 家 GMP 精细化学品生产厂, 仅次于美国, 而其生产的产品价格只有北美的一半[10]。中国医药中间体在过去几年发展很快, 每年以两位数的速度增长。欧洲和北美很多大的制药公司纷纷在中国设立或合作建立中间体生产厂家[11,12], 甚至印度也在中国建立生产基地。中国在危险化学品合成技术如溴化、光气化方面势头良好, 但手性与低温合成技术还较为落后。
世界医药中间体生产技术近年来得到了很大发展, 其中组合化学、生物催化、细胞生化、手性化学、多肽合成、碳水化合物的合成等新技术, 使生产效率更高、对环境更为友好。
1.2 中国医药及中间体市场概况
1.2.1 中国药品市场
中国医药市场成长迅速, 1996～2005 年年均增长率 16%。2005 年化学原料药 24 大类产品产量完成46.8 万 t, 比上年同期增长 15.8%, 供应出口量完成20.87%万 t, 比上年同期增长 6.41%, 供应出口量占产量的 44.56%[13]。
重点原料药类中抗感染类药物产量达到 9 万 t,增长了 14.71%, 比同期增加 7%; 解热镇痛药产量7.6 万 t, 增长 11.32%; 抗寄生虫类增长 23%, 产量近 5 万 t; 文生素类产量达 14 万 t, 比 2000 年增加140%。
根据海关提供的数据, 67 个重点原料药与中间体出口产品 2005 年出口金额达 24 亿美元, 相比增长18.75%, 主要出口目的国为美国、印度、德国、荷兰、日本等。有机酸类为最大出口品种, 其出口量达到 665 200 t, 出口金额达到 81 956 万美元。其次是杂类药物, 出口量 365 769 t, 氨基酸类、文生素类、抗生素类、解热镇痛药等出口量也都在 7 万 t 以上。
1.2.2 中国中间体市场
目前, 我国每年约需化工配套的原料及中间体2 000 多种, 需求量超过 250 万 t/a。经过 30 多年的发展, 我国医药生产所需的化工原料和中间体已基本能够配套。我国的中间体生产主要在抗菌素和解热镇痛药方面。