抗高血压药咪达普利的合成+文献综述(6)
本课题主要研究内容有：
1、咪达普利的合成研究；
2、咪达普利的工艺探索；
3、咪达普利的表征。
2 实验部分
2.1 反应原料与试剂
包括应用实验所用药品，具体见表2.1。
表2.1 实验药品
试剂 生产厂家 批号 纯度 MW
氢氧化钠 国药集团化学试剂 F20100831 AR 40.00
液溴 国药集团化学试剂 T20120302 AR 159.83
N-(苄氧羰基)-L-天门冬酰胺 国药集团化学试剂 T20120109 AR 266.25
乙醚 国药集团化学试剂 20120105 AR 74.12
38%盐酸 上海中试化工总公司 NO_81013 AR 36.46
三氯氧磷 北京长海化工 20110313 AR 153.33
吡啶 上海申博化工 20110717 AR 79.10
三丁基醇 成都科龙化工试剂 20110721 AR 74.12
三氯甲烷 上海凌风化学试剂 20120109 AR 119.38
碳酸氢钠 成都科龙化工试剂 20111224 AR 84.01
乙酸乙酯 国药集团化学试剂 T20120420 AR 88.11
石油醚 北京长海化工 20120618 AR -
甲醇 南京宁试化学试剂 20120327 AR 32.04
氯化钠 南京宁试化学试剂 20100312 AR 58.44
正己烷 南京宁试化学试剂 20120415 AR 86.18
碳酸钾 成都科龙化工试剂 20110921 AR 138.21
乙酸乙酯 南京宁试化学试剂 20120211 AR 88.11
丙酮 上海凌风化学试剂 20120319 AR 58.08
2.2 合成方法及机理[14]
本路线采用N-(苄氧羰基)-L-天门冬酰胺为原料，合成路线前三步：如2.1所示，此方法条件温和，反应迅速、安全，收率较高，“三废”少，便于大规模生产。
图2.1 咪达普利的合成路线（前三步）
第一步：环合——Hoffman重排
图2.2 第一步反应
该步反应为亲核重排反应机理，如图所示。首先为酰胺氮的卤化作用，生成N-溴代酰胺，因为N-溴代酰胺的氮原子上有两个吸电子基——酰基和卤素，所以氮原子上的氢显酸性。然后为碱从N-溴代酰胺夺取一个质子，生成溴代酰胺负离子。最后为协同反应，在失去溴离子的同时，R基带着一对电子向氮重排，生成异氰酸酯，在碱性条件下，水解得到N-取代氨基甲酸，再发生分子内酯化成环。
上一篇：分光光度法测定腈水解酶活性的研究