阿托伐他汀钙的合成研究(2)
3 实验部分•• 14
3.1 试剂及仪器 14
3.1.1 试剂14
3.1.2 仪器15
3.2 实验方法 ••15
3.2.1 L-1的合成•15
3.2.2 阿托伐他汀钙的合成•18
4 实验讨论21
4.1 L-1的合成•21
4.1.1 反应温度对收率的影响••21
4.1.2 异丙醇用量对收率的影响21
4.1.3 冷却析晶时的温度对收率的影响22
4.1.4 反应终点的确定••22
4.2 阿托伐他汀钙的合成•23
4.2.1 甲醇的用量对收率影响••23
4.2.2 10%盐酸用量对收率影响23
4.2.3 反应终点的确定••24
5 结论• 26
致谢27
参考文献••28
附录29
1 前言
1.1 阿托伐他汀钙的简介
阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium,1)，为一种新型3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，商品名为立普妥(Lipitor)，化学名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)-羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物[1]，其化学式结构式如下：
阿托伐他汀钙(1)化学结构式
阿托伐他汀钙分子式为(C33H34FN2O5)2Ca•3H2O，其分子量为1209.42，外观为白色固体，溶于水和乙醇，对碱性物质不稳定。阿托伐他汀钙是治疗高血脂的首选药物，也是世界销售排名第一的处方药。用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。临床用其三水合物，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代全合成的他汀类调血脂药。
1.2 阿托伐他汀钙的药理学研究
人体内大部分内源性胆固醇由肝脏合成，HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，若该限速酶被抑制则能减少内源性胆固醇的合成[2]。阿托伐他汀钙属他汀类药物，本身及其代谢产物的化学结构与HMG-CoA还原酶相似，且与HMG-CoA还原酶的亲和力高，对该酶有竞争性抑制作用，因此能妨碍内源性胆固醇的合成[3]从而有效治疗高血脂症。
阿托伐他汀钙通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀钙也能减少LDL的生成和其颗粒数，还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而这一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
1.3 阿托伐他汀钙的药代学特征
吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。
分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。
代谢：阿托伐他汀钙在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。对HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。