阿维巴坦关键中间体合成工艺研究+NMR谱图(2)
2.3.2 路线二 19
3 结果与讨论 22
3.1 Boc保护基的反应 22
3.2 选择性还原试剂 22
3.3 Wittig试剂 22
3.4 过氧酸环氧反应 23
3.5 去氨基保护——去N-Boc保护基的反应 23
3.6 碱性关环 23
3.7 斯文氧化 24
3.8 产物结构确认 24
4 结论 27
致谢 29
参考文献 30
附 图 32
1 绪论
1.1 课题背景与意义
自青霉素被发现后，抗生素耐药性虽然一直以来备受关注，同时，在过去的二十年抗生素的抗药性也在显著地增加，特别是和β-内酰胺类相关的药物。在金黄色葡萄球菌中，这种抗性是由于合成了一些亲和性较低的青霉素结合蛋白，PBP2a，从而导致了抵抗几乎所有β-内酰胺类抗生素。然而，一些较新的药物如利奈唑胺，达托霉素和替加环素，可用于治疗由于对β-内酰胺类药物产生抗性的革兰阳性球菌的感染。因此，人们的注意力转向到具有抗药性的革兰氏阴性菌上[1]。
拥有广谱的活性，良好表征的药物动力学和药效学性质，并且证明了疗效和安全性使头孢菌素成为抗微生物医疗事业的数十年的一个重要组成部分。但是，广谱β-内酰胺酶（ESBLs）在全世界的传播、肺炎杆菌碳青霉烯（团）、金属-β-内酰胺酶（MBLs）以及在革兰氏阴性菌中由染色体介导而产生的AmpC，使β-内酰胺酶降低了头孢菌素的效用并且更难的治疗多药耐药（MDR）生物体[2]。
20世纪90年代中期，由Hoechst Marion Roussel (HMR)公司预测了一类可能具有β内酰胺类抗生素的化合物——二氮杂二环辛烷（DBOs）。其后发现其具有抑制A类和C类β-内酰胺酶抑制作用，但DBOs类化合物合成工艺十分复杂，研究进展十分缓慢，直至2004年，Novexel公司重新开始研究二氮杂二环辛烷类化合物并发现了阿文巴坦具有良好的β-内酰胺酶抑制作用。到了2010年，阿斯利康收购了Novexel公司并持续研究阿文巴坦。研究发现阿文巴坦是一种新的非β-内酰胺型β-内酰胺酶抑制剂，可以广泛的抑制AmpA、C类和某些D类的β-内酰胺酶，显示出了抑制这些细菌过程中耐药性难的潜能。
研究阿文巴坦药物的合成有助于我们扩大各类抗生素对于β-内酰胺酶生产革兰式阴性杆菌的频谱。同时通过与头孢他啶、头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等的联合用药使其抗药性降低，同时给处于遇冷的国内抗生素投资项目带来新的期望。
1.2 阿文巴坦的简介
阿文巴坦（NXL104，AVE1330A），于2011年获得专利，是一种非β-内酰胺类（二氮杂双环辛烷）β-内酰胺酶抑制剂，对安布勒A类和C类β-内酰胺酶有体外活性，并对部分安布勒D类酶具有活性。FDA标注的适应症有治疗：成人复杂性腹腔内感染、革兰式阴性杆菌的感染、复杂性尿路感染包括肾脏感染等[3]。
它与现有的β-内酰胺酶抑制剂的原理基本一致，通过结构的改进阿文巴坦很大程度上提升了药物的效力。经典的β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似的结构——四并五元的结构主体，它与内酰胺酶结合后，自身被水解破坏，形成非共价键Michaelis复合体所以也称为“自杀式酶抑制剂”，阿文巴坦结构式由传统的主体变成五并吹冰元环的的结构，当β内酰胺酶丝氨酸进攻阿文巴坦的酰胺键时，在开环的同时形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，此过程中不发生水解，继而经过环合反应形成内酰胺酶重新得到阿文巴坦。其自身结构在此过程中经逆反应恢复，因此具有长效抑制酶的作用[4]。
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