2-(s)-乙酰基四氢呋喃的合成研究(4)
法罗培南主要是通过抑制细菌细胞壁上青霉素结合蛋白的合成,导致细菌胞壁缺损，菌体膨胀,细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解，从而达到抗菌杀菌作用。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用。大多数细菌均能产生β内酰胺酶,使得青霉素类药物β内酰胺环不被降解，失去活性。而法罗培南具有较高的抗菌活性和对许多细菌的β内酰胺酶稳定，主要是由于C6位上的1R -羟乙基基团决定的。陈勇川等用紫外分光光度法，与亚胺培南、美罗培南、头孢噻啶等11种β内酰胺抗生素为对照,研究了法罗培南TEM -1、SHV-1、PSE-1、OXA-1等14种标准β内酰胺酶的稳定性及抑酶作用，结果表明法罗培南对14种标准β内酰胺酶均稳定，且对14种β内酰胺酶的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南，特别适合于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌的混合感染，在临床各科感染上已取得了良好的效果。
法罗培南(faropenem)是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ay2erst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。并于1997年首先获准在日本上市,商品名为Farom。法罗培南是目前研究的最为充分的青霉烯类抗生素，其特点是青霉烯环上的2位被四氢呋喃基取代,为非酯型口服吸收药物。[18]法罗培南有三种形式:自由酸、钠盐、达酯(daloxate)前体药衍生物。最初法罗培南是做为钠盐被合成的,但这种化合物的口服生物利用度仅为20 %～30 %。而达酯的口服生物利用度是70%～80%。这种酯能在体内迅速水解，释放出具有活性的自由酸。目前国内研制的法罗培南酯已经进行Ⅱ期临床试验，用于治疗社区获得性感染包括呼吸道感染。[19]
与其它青霉烯类一样，法罗培南通过和PBP结合，抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。[20]这些杀菌作用是受到四氢呋喃基侧链性质的影响。其次，比起碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南,法罗培南对DHP-1稳定性更高，认为是在法罗培南2位侧链一个质子化取代基缺失所致，而在碳青霉烯类等效侧链存在这样的取代基。法罗培南对许多细菌的β2内酰胺酶稳定,是由C6位上的1(R)羟乙基基团决定的。研究发现法罗培南与PBP的高亲和性与细菌细胞形态改变有着密切的关系。法罗培南与高分子质量PBP亲和力高，与低分子质量PBP则亲和力低。例如,对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌,法罗培南对PBP1高度亲和，其次是PBP3、PBP2。当金黄色葡萄球菌置于法罗培南的MIC的1/8或1/4时，金黄色葡萄球菌形成不规则隔膜。在1倍的MIC或更高时,大量的金黄色葡萄球菌溶解。这种由法罗培南所触发的细菌形态变化与所报道的与PBP的亲和力是一致的。这样对革兰阳性菌和革兰阴性菌，法罗培南对PBP高亲和性通过明显的浓度依赖的杀菌作用反映出来[21]。体外研究发现法罗培南能提高中性粒细胞超氧阴离子的产生，这种杀菌的中性粒细胞和抗体的协同作用对于早期根除病原体是非常必要的。[22]
法罗培南临床用于治疗社区获得性呼吸系统感染的疗效显著。引起社区获得性呼吸系统感染的主要病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌，法罗培南对这3种菌株的抗菌活性是相当高的，其中法罗培南对肺炎链球菌最为敏感，对粘膜炎莫拉菌、流感嗜血菌其MIC90分别是0.5和1mg/L。在从成人和儿童分离的250株肺炎链球菌中,将法罗培南和11种抗生素进行比较，发现对90%的儿童分离菌株，法罗培南的MIC比大部分的β2内酰胺类抗生素普遍低了1/2，即法罗培南的MIC是0.5mg/L，阿莫西林是1mg/L，头孢噻肟是1mg/L，头孢曲松是0.5mg/L。对于成人分离菌株只有mioxifox的MIC与法罗培南相似(都为0.25mg/L)。充分说明了法罗培南治疗由肺炎链球菌引起的社区获得性感染的优势。比较法罗培南和头孢呋辛治疗成人急性细菌性上颌窦炎,发现法罗培南对肺炎链球菌、流感嗜血菌、金黄色葡萄球菌、粘膜炎莫拉菌的清除率分别为97.3%、85.5%、88.9%、100%,均高于或等于头孢呋辛[23]。