抗癌药物醋酸阿比特龙的合成(2)
醋酸阿比特龙酯是孕烯醇酮的类似物，对CYP17具有高亲和力以及高选择性，表现抑制常数低于1nmol•L-1。一项临床研究结果显示，醋酸阿比特龙能明显抑制CYP17中C17，20-裂解酶和17α-羟化酶的活性，对两种酶的IC50值分别为2.9nmol•L-1、4nmol•L-1 [3-4]。
到目前为止，已有2600多名受试者在临床研究中接受了1000 mg 剂量水平的醋酸阿比特龙治疗。约有30名受试者接受了其他剂量水平的治疗。
1. 从未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
一项全球性临床研究COU-AA-302（醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗从未接受过化疗的无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）已完成了受试者招募。其主要终点是总生存期和影像学无进展生存期（rPFS）。
2. 化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌
在一项Ⅱ期研究中，有58名既往曾接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受了醋酸阿比特龙（1000mg，每日一次）联合强的松（每次5mg，每日两次）治疗。27名（47%）患者既往曾接受过酮康唑治疗。结果显示，有22名（36%）患者出现了50%的前列腺特异性抗原下降，包括31名未接受过酮康唑治疗的患者中的14名（45%）和27名曾接受过酮康唑治疗的患者中的7名（26%）。在22名有RECIST可评估靶病灶的患者中有4名（18%）出现了部分缓解。在28%的患者中观察到了ECOGPS的改善。中位到前列腺特异性抗原进展时间为169天（95% CI：82-200天）。多数与醋酸阿比特龙相关的不良事件均为1-2级，未观察到与醋酸阿比特龙相关的4级不良事件。
全球性临床研究COU-AA-301（一项醋酸阿比特龙联合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）的结果已于2011年发表在新英格兰医学杂志。
在这项研究中，1195名既往接受过多西他赛化疗的患者以2:1的比例随机接受了强的松每次5mg、每日两次联合1000mg醋酸阿比特龙（797名）或联合安慰剂（398名）治疗。主要终点为总生存期。
在中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙联合强的松组的总生存期较安慰剂联合强的松组更长（14.8个月比10.9个月；风险比：0.65；95%置信区间：0.54-0.77；P<0.001）。所有次要终点，包括到前列腺特异性抗原进展时间（10.2比6.6个月；P<0.001）、无进展生存期（5.6比3.6个月；P<0.001）和前列腺特异性抗原缓解率（29%比6%；P<0.001）均有利于治疗组。盐皮质激素相关不良事件，包括体液潴留、高血压和低钾血症，醋酸阿比特龙联合强的松组的报告频率均高于安慰剂联合强的松组。结论：醋酸阿比特龙通过对雄激素生物合成的抑制作用，延长了既往接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期[510]。
在一项由6名前列腺癌患者参加的Ⅰ期临床研究中，受试者口服使用醋酸阿比特龙酯，剂量为500mg•d-1，连续给药12d，结果显示，所有受试者均能较好耐受本品，未出现肾上腺皮质功能减退症。治疗过程中可见轻度头痛、潮热、暂时性情绪变化、关节肿胀或不适、体液滞留（通常是腿和脚）、肠胃不适或消化不良，未见严重不良反应。本品治疗指数窄，应避免Zytiga与CYP206底物共同给药[11]。
ZYTIGA 1,000 mg口服给予每天1次与泼尼松联用5 mg口服给予每天2次。必须空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。
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