抗癌药物醋酸阿比特龙的合成(3)
1.对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低ZYTIGA开始剂量至250 mg每天1次。
2.对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。可在减低剂量再次治疗。如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA[12]。
1.1.3 醋酸阿比特龙的发展与其市场前景
醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。它是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5012（Log P）和特别不溶于水的性质。化学名称：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯。醋酸阿比特龙为阿比特龙的醋酸酯，临床研究表明，作为阿比特龙的前药，醋酸阿比特龙酯口服后能迅速被吸收，在肝脏内去乙酰化得到活性成分——阿比特龙，它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降，而且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状[13]。
醋酸阿比特龙酯（Abiraterone acetate）是由Centocor Ortho 公司开发的口服有效的CYP17酶不可逆抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其商品名为Zytiga。
阿比特龙对肾上腺类固醇合成的作用与其作用机制相吻合。在到目前为止已进行的研究中，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估，发现阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解。具有显著地抗肿瘤作用。来自于研究COU-AA-301（一项醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究）的总生存期结果，以及在早期研究中获得的、来自从未接受过化疗的受试者（64%-79%）和对化疗耐药的受试者（38%-45%）的前列腺特异性抗原缓解率结果，充分证明醋酸阿比特龙对各种不同前列腺癌患者人群均有效，这与雄激素受体介导的信号转导可继续刺激去势抵抗性前列腺癌生长假说相符[14-18]。
美国、加拿大和欧盟分别于2011年4月28日、2011年7月28日和2011年9月7日已相继批准醋酸阿比特龙片剂（ZYTIGA）联合强的松或强的松龙用于既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者[19]。
1.2 文献综述
1.2.1 醋酸阿比特龙的性质
醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）是阿比特龙的3-乙酰化类似物，是阿比特龙的前体药物。醋酸阿比特龙的化学名称为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，分子式为C26H33NO2，分子量为391.55。CAS No.：154229-18-2，其分子结构式如下：
1.2.2 醋酸阿比特龙的合成方法
经过查阅文献资料，有以下三条较为常见的合成路线：
路线一： 以3β-乙酰基去氢表雄酮为起始原料，经三氟甲基化得到3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯（三氟甲磺衍生物），再经过与二乙基（3-吡啶基）硼烷缩合，共两步得到醋酸阿比特龙酯。其杂质的处理、纯化方法采用的是柱层析方法。
路线二：
起始原料醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应得到产物三氟甲磺酰衍生物，由于该步反应不能完全反应，未反应的起始原料也存在于反应液中，该方法不经纯化直接进行下一步反应，在钯作为催化剂的条件下与二乙基（3-吡啶基）硼烷反应。优点是节约时间，效率提高，但是杂质产生较多，除了起始原料之外还引入了二乙基（3-吡啶基）硼烷等杂质，为了提高后处理纯化效率，用成盐析晶法把绝大部分杂质除去，即通过对醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐，使其的甲磺酸盐在溶剂中沉淀下来，而其他大部分杂质包括起始原料醋酸去氢表雄酮都存留在溶液中，过滤得到醋酸阿比特龙甲磺酸盐，将该醋酸阿比特龙甲磺酸盐用碱中和后得到醋酸阿比特龙[20]。
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