3.1.5流速的选择..17

3.1.6流动相比例的选择..18

3.1.7色谱条件的确立.19

3.2苯磺贝他斯汀含量测定的条件方法学验证.19

3.2.1系统适应性试验.19

3.2.2线性关系及范围.20

3.2.3准确度试验..21

3.2.4精密度试验..22

3.2.5耐用度测试..24

3.2.6溶液稳定性测试.25

3.2.7方法学验证小结.25

4结论..26

致谢.27

参考文献28

1前言

1.1苯磺贝他斯汀的开发

苯磺贝他斯汀(BepotastineBesilate)是第二代抗组胺药，其化学名称为(+)-4-[[(S)-对氯-α-2-吡啶苄基]氧基]-1-哌啶丁酸单苯磺酸盐。英文化学名称为4-[(S)-(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinebutanoicacid。其化学分子式为C21H25ClN2O3·C6H6O3S，分子量547.07，原料药呈白色或类白色。苯磺贝他斯汀是由田边三菱制药和宇部兴产株式会社联合开发的一种抗过敏药物，田边制药将Talion作为药物的名称，2000年7月在日本被批准上市用于治疗过敏性鼻炎。2002年1月苯磺贝他斯汀被批准用于治疗荨麻疹、湿疹、皮炎以及皮肤瘙痒等疾病。日本的千寿制药于2002年获得日本专利权，又于2003年7月

31日申请了世界专利，2004年2月5日以苯磺贝他斯汀稳定水溶液形式申请的专利获得世界公开。2006年，千寿制药给予美国ISTA制药公司苯磺贝他斯汀滴眼液在北美的授权。继而ISTA制药公司又于2007年获得口服使用苯磺贝他斯汀的授权[1]。2009年8月FDA获得许可生产苯磺贝他斯汀滴眼液，商品名为Bepreve，苯磺贝他斯汀含量为1.5%，规格为10mL/瓶，用于治疗过敏性结膜炎等眼部症状。经过多年的开发与研制，目前苯磺贝他斯汀可用于滴眼液和口服片剂。在我国于2010年获得进口批准上市。

图1.1 苯磺贝他斯汀

Fig1.1 BepotastineBesilate

1.2苯磺贝他斯汀的药用机理及效用

苯磺贝他斯汀是一种强效的H1抗组胺药物,对H1受体选择性很高。H1抗组胺药在临床上用于治疗由组胺引起的变态反应。适应症可能包括变应性鼻炎、变应性结膜炎、变应性皮肤病（接触性皮炎）、瘙痒症（特应性皮炎、昆虫叮咬），过敏或类过敏的反应（副作用只是恶心或者呕吐），第一代的H1抗组胺药还有一些镇静作用。组胺在体内通过氨基酸L-组氨酸脱羧反应合成，也可以由食物摄入，但外源性的组胺在体内通常很容易被分解。在绝大多数有机体内，组胺主要分布于肥大细胞中。苯磺贝他斯汀能够直接抑制组胺从肥大细胞中的释放，并能抑制嗜酸性粒细胞向炎症组织进行迁移，而由嗜酸性粒细胞产生的细胞毒素蛋白会使其浸润过的组织发生炎症。苯磺贝他斯汀还可抑制白三烯B4（LTB4），白细胞介素-5（IL-5）以及血小板活化因子（PAF）的释放，使过敏症状减轻[2]。药代动力学显示，苯磺贝他斯汀以药物原形的形式进行代谢，起效迅速，药物的耐受性较好[3]。在健康的成年人中，眼药配方显示出了很小的系统吸收性，在1%～1.5%之间。药物主要的排泄方式是尿道排泄，常以70%～90%的比例以药物原形排出。同时，第二代H1抗组胺药物相比于第一代副作用有所减少，安全性更高，这也是由于第二代H1抗组胺药物的特性之一是对外周的H1受体选择性更高，第二代抗组胺药明显更具优势。并且由于苯磺贝他斯汀分子量较大，很少能够透过血脑屏障进入大脑内部，中枢镇静作用较弱，且几乎无抗M胆碱作用。Williams[4]等研究表明，在苯磺贝他斯汀的正常使用范围内，均不会产生呼吸系统以及循环系统的相关不良反应。进一步的研究发现，苯磺贝他斯汀的主要不良反应发生在消化系统内，且会有一定程度的嗜睡症状，但程度轻微且发生时间短，停药后不良反应随即消失。综上，苯磺贝他斯汀起效快，相较于同类药物如特非那定、西替利嗪等药效更高，药物的不良反应轻微，临床药物表现较好，应用前景广阔。