α，α-二氟-1，3-二羰基化合物的合成及应用(2)
1.1 氟原子的重要性
有机化合物中C-H键到C-F键的转换能明显地影响和改变分子的物理、化学和生理学等各方面的性质。含氟基团在医药和农药制中越来越重要，这是因为氟原子的引入能提高化合物的生物活性。含氟基团的特殊性质发挥着独特的作用，在天然产物和农药等有机化合物中引入含氟基团的有机分子后，往往能提高其自身的生物活性，并且降低其毒副作用。
合物中选择性地引入含氟基团后，其各方面性质的改变和氟原子本身的独特理化性质有着紧密的联系。氟原子和氢原子、羟基的原子半径非常接近，这一独特性质使得经氟取代的有机物分子的体积发生很小的改变，和原来的非氟母体一样，能够容易地参与到生物体的新陈代谢过程中，从而不被酶受体识别。氟原子在所有的元素中电负性是最高的，因此引入氟原子导致有机分子的电子云发生偏移，从而改变分子的酸碱性以及偶极矩，并影响与之相邻的基团从而性质发生变化。氟原子引入有机分子后能形成具有高键能的C-F键，从而使得含氟有机分子在参与生物体的新陈代谢过程中，具有较强的抗代谢性并由此产生种种生理效应。有机分子中的氟原子有利于改善其亲脂性，使其在生物体内的膜组织穿透能力得到增强，并且提高其在生物体内的吸收和传输速度，这些优点在药物分子设计和应用中都是非常重要的。
二氟甲基（CHF2）是有机化合物中典型的含氟基团，由于其具有强吸电子性、亲脂性和稳定性等特性，使得其是杀虫剂和药物的重要组成部分。二氟甲基基团被认为是羟基的等极体和电子等排体，其引入可能赋予化合物新的生物活性，这引起了化学家们极大的兴趣[1]。二氟甲基比三氟甲基更能显著地增强有机分子化合物的生理活性，在很多生物有机分子中起到重要作用[2]。主要因为二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应以外，还表现在二氟甲基中的氢原子还可以作为氢键供体，进一步提高药物的药效，同时与氢离子相比，氟离子是一个很好的离去基团，在有机分子中氟原子往往可以作为离去基团而达到生物体内酶与含氟底物的相互结合，从而产生明显的生理效果[3-4]。
1.2 氟化方法
向有机分子引入含氟官能团主要有两种途径：一是直接氟化法，即通过亲电或亲核氟化试剂进攻底物以此来直接引入氟；另一种是含氟砌块法，即从含氟原料出发通过官能团的转换和碳-碳键的形成合成含氟有机分子[5]。下面分别加以介绍：
首先直接氟化法，即利用各种直接或间接的氟化试剂与底物发生反应，从而反应生成相应的含氟化合物。一般常见的氟化试剂包括：亲核氟化试剂，如HF、MF（M为金属）、DAST，n-Bu4NF等。亲电性或者亲电自由基型氟化试剂，包括F2，XeF2，氟氯酸（FClO3）以及“N-F” 试剂（包括Selectfluor®，NFSI等等）。而二氟甲基基团的直接引入则通过自由基型试剂CHF2X[6] (X为卤素)，二氟卡宾型试剂PhSO2-CF2Cl，CF2CX2，TFDA（FSO2CF2COOTMS）[7]，亲电型试剂N-对甲苯磺酰基-S-二氟甲基-S-苯亚磺酰胺，亲核型试二氟甲基苯亚砜PhSO2-CF2H[8]，TMSCF2H[9]，Bu3SnCF2H等。
然而直接氟化的方法中，这些氟化试剂或者毒性太大，或者价格昂贵，而且有些反应条件剧烈，不易控制，选择性较差，使得在一些特殊分子中或分子的特定位置引入氟原子受到了限制[10]。
因此，发展出另一种引入含氟官能团的方法。含氟砌块法，就是先制备一些含氟中间体，把它们作为含氟砌块(Building Block)，利用含氟砌块上原有的官能团通过现代有机合成方法高化学选择性和立体选择性地将含氟基团引入到其他分子中去，从而合成特定结构的含氟化合物。一方面，含氟原料的工业化生产给含氟砌块的合成带来了很大方便；另一方面，含氟砌块的反应很少涉及C-F键的断裂与形成，因此反应操作简便安全，条件温和，选择性好。近年来，用含氟砌块法合成含氟化合物的研究非常活跃，同时发展迅速，导致了大量的新型含氟砌块不断地涌现，并成功地应用于含氟化合物的合成上，如治疗癌症的靶标药物CDK-2和治疗心血管系统疾病的丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂等。