(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成工艺研究(3)
图1.1 第一代喹诺酮类药物代表
第二代喹诺酮类抗菌药物是由第一代喹诺酮类抗菌药结构改造而来，第二代喹诺酮类抗菌药物的较之第一代抗菌活性大大增强，并且其对大多数的革兰氏阴性菌有效。较之第一代喹诺酮类药物其药代动力学性质也得到了很大的改进，其口服变得更加容易吸收，且耐药性变得更低，但因为在血液中游离药物的浓度比较低，相反的是其尿中的药物浓度却比较高，所以其被限制于只能用来治疗肠道和泌尿道感染。代表药物有吡哌酸（pipemidic acid）、西诺沙星(cinoxacin)等。
图1.2 第二代喹诺酮类药物代表
在经过了两代喹诺酮类药物的研究之后，研究人员发现如果对萘啶酸结构上的6、7、8位上的碳原子进行修饰可以使药物的抗菌活性得到明显增强。
喹诺酮类药物的研发在20世纪80年代得到迅速发展，一些药效更佳的的氟喹诺酮类抗菌药物相继被研发出来，后来被称之为第三代喹诺酮类药物。其结构特征在于在6位上带有一氟原子，且并且保留了C-7位的哌嗪环。如此其抗菌活性可显著增强，抗菌谱也大幅扩大，并对厌氧菌、衣原体、支原体等均有一定的作用。主要用于重感染以及反复发作的慢性感染等，尤其是泌尿感染[2] ，其代表药物有依诺沙星（enoxzcin）、诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）等。各结构如下：
图1.3 第三代喹诺酮类药物代表
直至90年代后，第四代氟喹诺酮类药物产生，其具有更复杂和新颖的结构，在保持萘啶酸6位氟取代的同时，在5位或者8位碳原子上引入氨基或甲基以及甲氧基的衍生物，以降低其光毒性，减小不良反应，扩大其抗菌谱，并使其药代动力学性质得到很好的改善。第四代氟喹诺酮类药物的抗菌活性得到了很大的改善，对革兰阴性菌的抗菌活性得到明显增强，而且对革兰阳性菌以及厌氧菌的抗菌作用也非常的显著，对比较典型的病原体例如肺炎支原体、肺炎衣原体以及结核分枝杆菌等也有不错的作用[3] 。其代表药物有西他沙星（sitafloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）等。结构如下：
图1.4 第四代喹诺酮类药物代表
1.1.4 喹诺酮类药物的构效关系
喹诺酮类抗菌药物的构效关系如下：
图1.5 喹诺酮类药物的药效与化学结构关系
图1.6 喹诺酮类药物毒性与化学结构关
母环上C-8位的不同的取代基与光毒性严重程度有着直接的关系，如果C-8位是卤素取代，那么药物的光毒性将会大大增加。不同的取代基的光毒性增加的影响为：C-F≥C-C1>N>C-H>C-CF3>C-OCH3，因而在使用此类药物的时候，要注意避免光照。
1.2 西他沙星简介
1.2.1 西他沙星性质简介
西他沙星（sitafloxacin hydrate , DU-6859a，Gracevit™）是日本第一制药三共株式会社研究开发的新型的氟喹诺酮类的广谱抗菌药。其化学名为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，临床使用它的一水合物来治疗严重难治的感染性疾病。该产品的口服制剂(50mg)以及细粒制剂(100mg)已经在2008年1月份于日本上市。
西他沙星药物的抗菌机制为双重作用的抗菌机制，在对细菌的拓扑异构酶IV产生作用的同时亦作用于DNA促旋酶，而且对于此2种靶酶的作用是趋于平衡的。因此相对于其他氟喹诺酮类药物在使用此类药物治疗期间产生耐药突变的几率是很低的。此药物抗菌谱非常广，其不仅对厌氧菌、革兰阴性菌以及革兰阳性菌都有着很高的抗菌活性，而且对很多的多药耐药的临床分离菌株，其中包括对其它的氟喹诺酮类抗菌药物例如左氧氟沙星等的耐药菌株也具有抗菌活性[4]。
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