(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成工艺研究(4)
西他沙星还有着良好的药代动力学性质，其不仅口服吸收很迅速，分布广泛，而且生物利用度很高，潜在的光毒性很低。
1.2.2 西他沙星结构简介
西他沙星（1）结构如下：
从其结构我们可以看出，西他沙星母核萘啶酸N-1位上引入了顺式氟代环丙基，可增加药物的抗菌活性，且对药物的抗菌谱和药代动力学都有影响，因此是西他沙星拥有优异性能的不可或缺的基团；
其C-6位上连有氟原子，亦可增强药物的抗菌活性，此位取代基对抗菌活性贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，氢原子被氟原子取代后，抗菌活性可增强30倍；
在C-8位上引入了一个氯原子，构效关系（SAR）研究表明C-8位上连有卤素原子可改善药物的体内活性及其药动学性质，但存在潜在的光毒性。不同的取代基对药物的光毒性增加程度为：C-F≥C-Cl>N>C-H>C-CF3>C-OCH3，例如CLFX、SPFX，故西他沙星也存在潜在光毒性[5]；
其母核的C-7位上创新性引入了一个新的氨基吡咯烷基，其对于药物的抗菌活性具有很大的提高，是合成西他沙星的关键中间体之一。由上述对于喹诺酮类药物的SAR来看，6位氟代与7位碱性杂环取代的组合为其拥有优异的广谱抗菌性具有重要影响。而西他沙星C-7位上的碱性杂环上的氮如果被sp2杂化后的碳取代，那么它的抗菌活性，尤其是对革兰阳性菌的抗菌活性与对应的氮杂化物相当或者比之更加优异 [6]。
引入N-1位和C-7位上的取代基，则必须先合成两个关键中间体2和3，结构如下：
图1.7 西他沙星中药中间体结构式
1.2.3 西他沙星应用前景
自20世纪60年代人工合成第一个含喹诺酮结构的抗菌药物萘啶酸成功以来, 喹诺酮类药物的研发与应用得到迅速发展, 已经成为了最具有活力与希望的抗菌新药的研究领域之一[7]。喹诺酮类药物是一类高效的广谱抗菌药物，对组织、细胞的穿透性也很强，目前临床上广泛应用于由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌以及支原体等引起的各类感染性疾病的治疗。
随着氟喹诺酮类药物的迅速发展，其所存在的弊端也愈加显现，尤其是病菌的耐药性以及药物使用过程中的不良反应，使得很多具有很大的潜在价值的氟喹诺酮类药物在研究发展过程中就被放弃。例如世界上第一个被淘汰的喹诺酮类药物——替马沙星，其临床应用仅半年多即发生了100多例严重不良反应，甚至出现个别死亡病例，之后迅速退出市场；1999年克林沙星开发至第Ⅲ期临床试验中，发现其具有严重的低血糖症以及光毒性，故中止开发；加替沙星使用过程中引发血糖异常，甚至会引发严重的低血糖反应或者高血糖症。故2005年美国食品药品管理局对其发出警示，其最终在2006年5月份退出美国市场；莫西沙星被报道可能具有爆发性肝炎的风险，亦有可能导致致命性的肝脏衰竭，欧洲药品管理局（EMEA）发布限制令，限制莫西沙星口服药的使用，并加强对含此药物的口服药的警示[8]
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