2,9-二(1-甲氧基乙氧基)10- 脱乙酰基巴卡丁III的合成(2)
1 绪论
癌症，已成为严重危害人类健康的主要病症之一。由于癌症早期诊断的困难，相当数量的癌症患者将依赖药物治疗，因此进行抗癌药物的研究与开发是非常必要的。近几年抗癌新药的开发有了很大的进展，药物抗癌也越来越受到重视，紫杉醇因其独特的作用机理，成为新一代抗癌新药的代表，是目前最好的抗癌药物之一。尤其是2,9-二(1-甲氧基乙氧基) 10- 脱乙酰基巴卡丁III对治疗乳腺癌有显著的疗效，2,9-二(1-甲氧基乙氧基) 10- 脱乙酰基巴卡丁III合成工艺的研究与开发显得尤为迫切和重要
2 紫杉醇的研究简介
2.1 紫杉烷类化合物的研究概况
紫杉烷类(taxoids)是从紫杉属植物中得到的一类具有三环十五碳烯骨架的二菇类化合物,多数具有高度含氧取代基"最初开始对紫杉次生代谢产物的研究可以追溯到19世纪中叶,1856年德国药剂师卢卡斯获得了紫杉类的混合物,卢卡斯称这些特殊结构的化合物为紫杉碱[5]然而,由于紫杉碱结构的复杂性以及现代光谱技术的缺乏使得当时的研究步伐非常缓慢"(图1-1)
迄今为止,共从国内外多种红豆杉植物,如:东北红豆杉;云南红豆杉;西藏红豆杉.;欧洲红豆杉.;短叶红豆杉.;加拿大红豆杉;佛罗里达红豆杉.;直立杂种红豆杉大和几个变种,如美丽红豆杉(南方红豆杉)9等的树皮树枝树根种子心材等中分离到300多个紫杉烷类二菇化合物,并对这些化合物的骨架进行了研究由C24和C220的不同结构将此类化合物分为四个类型:具c(20)环外双键(A12A4)或具CZ;甲基者(AS);具C24(20)环氧乙烷者(B12B4);具C24(20)环氧丙烷者(C)以及其它类型如重排型
紫杉醇和多西紫杉醇是紫杉烷类化合物家族中的两个重要成员对各种肿瘤癌症都具有很好的疗效,是目前临床化疗药物中的一线用药"而10一脱乙酞基巴卡亭m(lo-DABIII)则是合成的前体中,一个非常重要的紫杉烷类化合物(1-3）
2.2 紫杉醇的研究概况
2.2.1 紫杉醇的抗癌机理
紫杉醇属细胞毒类化合物，它的抗癌作用机理比较独特主要通过抑制
微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止而使肿瘤细胞死亡，是唯一能促微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物。微管是真核细胞的一种组成部分，它是由两条类似的多肽（α 和 β ）为单位构成的微管蛋白二聚体形成的，其功能为构成细胞的网状支架，文持细胞形态，参与细胞的收缩伪足运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等。其中尤为重要的染色体的分裂和位移，需在微管的帮助下进行——正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平稳，微管在钙离子的作用下解聚，有丝分裂时形成纺锤体和纺锤丝，牵引染色体向两极移动。紫杉醇依赖性地、可逆地结合在微管下，诱导和促进微管蛋白的聚合、装配，稳定微管、防止解聚。导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行，而阻碍肿瘤细胞复制。这一机理与秋水仙碱的作用恰好相反。此外，Manthey 等认为紫杉醇有明显的细胞周期非依赖性作用，与细菌性脂多糖（LPS）一样，有激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。进一步的研究还发现紫杉醇可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子 TNF-α受体的减少以及 TNF-α 的释放，还可促进白细胞介素IL-1等及干扰素 IFN-α，IFN-β 的释放，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。因此，我们认为紫杉醇的抗癌作用可能是各种作用或相互作用的结果。
2.2.2 紫杉醇的抗癌应用
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性，但其具有两个缺点，一是来源有限，二是溶解度低。由于一定的水溶性对一个抗癌药物是非常重要的，而紫杉醇几乎完全不溶于水。正是由于这个原因使得对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。1979年，美国 A1ber Einstein 医学院 Susan Horwitz 教授及其同事发现了紫杉醇独特的抗肿瘤机制。这一发现极大地增加了人们对这种药物的研究兴趣，美国肿瘤症协会（NCI）决定加大力度推进紫杉醇的临床试验。同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也在1978年得到了解决。毒性试验表明紫杉醇的毒性很小。第一期临床试验于1983年开始。尽管在一期临床试验中观察到一些过敏现象，并导致至少一人死亡，但由于紫杉醇新颖的抗癌机理使人们对其研究兴趣不减。同时过敏现象也可通过预先服用glucocortic -oids和抗组胺药，并延长紫杉醇滴注时间来克服。这样紫杉醇的一期临床得以顺利完成。紫杉醇的二期临床试验开始于1985年，尽管试验受紫杉醇来源所限，但试验结果却十分令人满意。通过对一组40例卵巢癌病人的治疗，发现其有效率为30%，其中一例完全有效。特别令人鼓舞的是这些病人中许多都是用顺铂治疗无效的。对胸腺癌25例病人的试验表明其有效率为56%，其中12%完全有效，44%部分有效。随后的三期临床试验的结果也非常圆满。因而1992年12月29日，美国 FDA 正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗肿瘤药上市，FDA 共批准26个新产品，其中6个是世界上首次上市，紫杉醇就是其中之一。美国 FDA 对26种新药的平均考察时间是29.9个月，获得批准最快